Studie zur Bioverfügbarkeit von AQ-13, einem möglichen Antimalariamittel, auf Lebensmitteleffekte

Hierbei handelt es sich um eine zweistufige, randomisierte Crossover-Studie mit einer AQ-13-Dosis von 2100 mg bei gesunden Probanden. Vierzehn gesunde Freiwillige werden randomisiert und erhalten das Medikament entweder auf nüchternen Magen oder nach einer normalen fetthaltigen Mahlzeit unter kontinuierlicher Überwachung im Krankenhaus. Nach einer Auswaschphase von 8 Wochen werden die Freiwilligen erneut ins Krankenhaus eingeliefert, um die gleiche Dosis des Arzneimittels nach einer fetthaltigen Mahlzeit oder umgekehrt auf nüchternen Magen zu erhalten – jeder Freiwillige erhält also AQ-13 mit und ohne Fett Mahlzeit.

Studienpopulation:

Gesunde junge Männer und Frauen im Alter von 21 bis 45 Jahren, die mit Ausnahme der Antibabypille keine chronischen Medikamente einnehmen, werden zur Teilnahme an dieser Studie zur Bioverfügbarkeit von Nahrungsmitteln am Tulane-LSU General Clinical Research Center in New Orleans eingeladen. Zu den Ausschlusskriterien gehören Schwangerschaft, Stillzeit, abnormale Leber- oder Nierenfunktionstests, Anämie (Hb < 12 g pro dl), chronische Medikamente außer Antibabypillen und ein abnormales Basis-EKG oder eine Holter-Aufzeichnung.

Randomisierung:

Zuordnungscodes werden vom Biostatistiker mithilfe von Computersoftware in Blöcken generiert und in nummerierten, undurchsichtigen Umschlägen versiegelt. Die Blockgrößen werden nach dem Zufallsprinzip bestimmt und sind dem Studienpersonal nicht bekannt. Die Umschläge mit den Randomisierungscodes werden dem Studienapotheker persönlich übergeben und in der Forschungsapotheke außerhalb des GCRC aufbewahrt.

Blendung:

Die Prüfärzte und das Laborpersonal, die die Labortests durchführen und diese Ergebnisse, Elektrokardiogramme und Holter-Aufzeichnungen für AQ-13-Dosen vergleichen, werden nicht wissen, welche AQ-13-Dosen mit oder ohne fetthaltige Mahlzeit verabreicht wurden. Allerdings wissen die Freiwilligen selbst und das Pflegepersonal im GCRC, welche Dosen mit und ohne fetthaltige Mahlzeit verabreicht wurden. Daher handelt es sich um eine einfach verblindete Studie.

Einverständniserklärung:

Vor dem Screening wird von jedem Teilnehmer eine Einverständniserklärung eingeholt. Gemäß den IRB-Richtlinien wird das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung in jährlichen Abständen und immer dann überarbeitet, wenn neue Informationen zu AQ-13 oder seinen Nebenwirkungen verfügbar werden.

Stationäre Verfahren:

Am Abend der Aufnahme wird der Schwangerschaftstest wiederholt und der CK-Wert vor der Medikamentenverabreichung am nächsten Morgen gemessen. Das Arzneimittelverabreichungsprotokoll folgt dem in den „Guidance for Industry“ der FDA für Studien zur Bioverfügbarkeit von Lebensmitteln (1-2) beschriebenen Design. Die AQ-13-Dosis von 2100 mg wird in drei Dosen zu je 700 mg aufgeteilt und einmal täglich morgens auf nüchternen Magen mit 240 ml Wasser nach 10-stündigem Fasten für den Arm mit leerem Magen verabreicht. Für den Arm mit fetthaltigen Mahlzeiten wird die AQ-13-Dosis am ersten Tag innerhalb von 30 Minuten nach einer standardmäßigen fetthaltigen Mahlzeit verabreicht, die wie in den „Guidance“ der FDA beschrieben zubereitet und nach 10 Stunden Fasten mit 240 ml Wasser verabreicht wird. Die fetthaltige Mahlzeit sollte innerhalb von 30 Minuten verzehrt werden und das Medikament sollte 30 Minuten nach Beginn der fetthaltigen Mahlzeit verabreicht werden. Für beide Arme darf 1 Stunde vor oder nach der Dosis kein Wasser getrunken werden; und Essen ist 4 Stunden nach der Dosis nicht erlaubt (2). Eine kleine Nadel mit Kunststoffschlauch und einem Blutverdünner wird in den Arm des Teilnehmers eingeführt und mit Klebeband an Ort und Stelle gehalten, um Blutproben zu entnehmen. Anschließend wird der Herzrhythmus des Teilnehmers mit einem Holter-Monitor vier Tage lang überwacht, beginnend mit der ersten Dosis, und es wird 4 Stunden nach jeder Dosis ein Elektrokardiogramm erstellt. Der Zweck der Herzüberwachung besteht darin, zu testen, ob das Medikament das QTc-Intervall oder den Herzrhythmus beeinflusst. Ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis werden drei 24-Stunden-Urinproben entnommen.

Ambulante Nachsorge:

Nach den stationären Studien am General Clinical Research Center (GCRC) werden die Teilnehmer gebeten, zweimal pro Woche für 4 Wochen als ambulante Patienten zum GCRC zurückzukehren, um ihnen 5 ml Blut zu spenden, um den Medikamentenspiegel in ihrem Blut zu überwachen. Beim zweiwöchigen Nachuntersuchungsbesuch werden ein Elektrokardiogramm, eine Holter-Aufzeichnung, Bluttests für Hämatologie und Chemie sowie eine visuelle Untersuchung durchgeführt. Bei der 4-wöchigen Nachuntersuchung wird eine zusätzliche EKG- und Holter-Aufzeichnung durchgeführt.

In der zweiten Phase der Studie werden alle stationären und ambulanten Nachsorgeverfahren die gleichen sein wie in der ersten Phase, mit der Ausnahme, dass das Studienmedikament den Freiwilligen, die das Medikament nach einer Fettleibigkeit eingenommen haben, auf nüchternen Magen verabreicht wird Mahlzeit in der ersten Stufe und umgekehrt. Zwischen der Teilnahme an den beiden Studienphasen muss eine Auswaschphase von mindestens 8 Wochen liegen.

Verweise:

1. http://www.fda.gov/oc/initiatives/hiv/hivguidance.html
2. http://www.fda.gov/cder/guidance/5194fnl.pdf