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Sorafenib und Everolimus bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Lymphom oder multiplem Myelom

9. August 2019 aktualisiert von: Mayo Clinic

Eine Phase-I/II-Studie des Raf-Kinase/VEGFR-Inhibitors Sorafenib in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor RAD001 (Everolimus) bei Patienten mit rezidiviertem Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom

BEGRÜNDUNG: Sorafenib und Everolimus können das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem sie den Blutfluss zum Krebs blockieren und einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockieren.

ZWECK: In dieser Phase-I/II-Studie werden die Nebenwirkungen und die beste Dosis von Sorafenib und Everolimus untersucht und untersucht, wie gut sie bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom wirken.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ZIELE:

  • Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Sorafenib-Tosylat und Everolimus bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom.
  • Bestimmen Sie die Toxizität dieser Therapie bei diesen Patienten.
  • Bewerten Sie die therapeutische Aktivität dieser Therapie bei diesen Patienten.
  • Bewerten Sie die pharmakokinetische Wechselwirkung dieser Therapie.
  • Korrelieren Sie klinische (Toxizität und/oder Tumorreaktion oder -aktivität) Wirkungen mit pharmakologischen (pharmakokinetischen/pharmakodynamischen) Parametern und/oder biologischen (korrelativen Labor-)Ergebnissen.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Phase-I-Studie mit Dosiseskalation, gefolgt von einer Phase-II-Studie.

  • Phase I (ab 10.02.2009 wegen Rekrutierung geschlossen): Die Patienten erhalten an den Tagen 1–28 orales Sorafenibtosylat und orales Everolimus. Sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt, werden die Kurse alle 28 Tage wiederholt.

Kohorten von 3–6 Patienten erhalten steigende Dosen von Sorafenibtosylat und Everolimus, bis die maximal verträgliche Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die derjenigen vorausgeht, bei der mindestens 2 von höchstens 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) erfahren.

  • Phase II: Die Patienten erhalten zweimal täglich orales Sorafenib-Tosylat und einmal täglich orales Everolimus mit der in Phase I festgelegten MTD. Die Kurse werden alle 28 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Während der Studie werden regelmäßig Blut und Knochenmark entnommen und mittels Durchflusszytometrie, Immunhistochemie und enzymgebundenem Immunosorbens-Assay analysiert. Patienten, die in Phase I aufgenommen wurden, werden außerdem an den Tagen 8 und 15 während des ersten Kurses und am ersten Tag jedes weiteren Kurses für pharmakokinetische Studien einer Blutentnahme unterzogen.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 3 Jahre lang alle 6 Monate beobachtet.

PROJEKTIERTE AKKRUALISIERUNG: Für diese Studie werden insgesamt 103 Patienten rekrutiert.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

103

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Vereinigte Staaten, 52242-1002
        • Holden Comprehensive Cancer Center at University of Iowa
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 120 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

EIGENSCHAFTEN DER KRANKHEIT:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von 1 der folgenden Erkrankungen:

    • Multiples Myelom
    • Non-Hodgkin-Lymphom
    • Hodgkin-Lymphom
  • Rückfall oder refraktäre Erkrankung

  • Messbare Krankheit, definiert gemäß der Diagnose wie folgt:

    • Multiples Myelom, das eines der folgenden Kriterien erfüllt:

      • Monoklonales Serumprotein ≥ 1,0 g/dl
      • Monoklonales Protein im Urin ≥ 200 mg durch 24-Stunden-Elektrophorese
      • Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 10 mg/dl UND abnormales Serum-Immunglobulin-Kappa-zu-Lambda-Freie-Leichtketten-Verhältnis
      • Monoklonale Knochenmarksplasmozytose ≥ 30 % (auswertbare Erkrankung)

    • Lymphom, das eines der folgenden Kriterien erfüllt:

      • Messbare Erkrankung durch CT-Scan oder MRT- oder PET/CT-Scan, definiert als ≥ 1 Läsion mit einem Einzeldurchmesser von ≥ 2 cm ODER Tumorzellen im Blut ≥ 5 x10^9/L

        • Hautläsionen können verwendet werden, wenn der Bereich ≥ 2 cm und ≥ 1 Durchmesser groß ist und mit einem Lineal fotografiert wird

    • Lymphoplasmazytisches Lymphom ohne messbare Lymphadenopathie, das beide der folgenden Kriterien erfüllt:

      • Knochenmark-Lymphoplasmozytose mit > 10 % lymphoplasmazytischen Zellen oder Aggregaten, Schichten, Lymphozyten, Plasmazellen oder lymphoplasmazytischen Zellen bei der Knochenmarkbiopsie
      • Quantitatives monoklonales IgM-Protein > 1.000 mg/dl
  • Kein Kandidat für eine bekannte potenziell heilende Standardtherapie

PATIENTENMERKMALE:

  • ECOG-Leistungsstatus 0-2
  • Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
  • ANC ≥ 1.500/mm³
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm³
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direkter Bilirubin-Normalwert
  • AST ≤ 3-faches ULN (5-faches ULN bei Leberbeteiligung)
  • Kreatinin ≤ 2,5-faches ULN
  • INR < 1,5 oder aktivierte PTT < 1,5-fache ULN (keine gleichzeitigen Antikoagulanzien)
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Negativer Schwangerschaftstest
  • Fruchtbare Patienten müssen während und für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Barriere-Kontrazeption anwenden
  • Keine unkontrollierte Infektion
  • Keine kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III-IV
  • Keine instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe) oder neu aufgetretene Angina pectoris (begann innerhalb der letzten 3 Monate)
  • Kein Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Keine unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (BP) > 150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg, trotz optimaler medizinischer Behandlung
  • Keine bekannte HIV-Positivität
  • Keine andere aktive bösartige Erkrankung, die einer Behandlung bedarf
  • Keine Unfähigkeit zu schlucken
  • Keine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente erheblich verändern könnte (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion) oder die Einnahme oraler Medikamente ausschließen könnte
  • Keine thrombolischen oder embolischen Ereignisse (z. B. zerebrovaskulärer Unfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle) innerhalb der letzten 6 Monate
  • Keine Lungenblutung oder Blutungsereignis ≥ Grad 3 innerhalb der letzten 4 Wochen
  • Keine schwerwiegenden oder unkontrollierten medizinischen Bedingungen oder andere Bedingungen, die die Einhaltung der Studie ausschließen würden
  • Keine Lebererkrankung wie Leberzirrhose, chronische Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis oder unkontrollierte Infektionen
  • Keine ernsthafte, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  • Keine Anzeichen oder Vorgeschichte einer schwerwiegenden Blutungsdiathese oder Koagulopathie, wie Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit
  • Keine wesentliche traumatische Verletzung innerhalb der letzten 4 Wochen
  • Keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus)

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

  • Mehr als 3 Wochen seit der vorherigen myelosuppressiven Chemotherapie oder biologischen Therapie und Genesung

  • Mehr als 4 Wochen seit der vorherigen größeren Operation oder offenen Biopsie

    • Lymphknotenbiopsie innerhalb der letzten 4 Wochen zulässig
  • Vorheriges Everolimus erlaubt

  • Keine gleichzeitige immunsuppressive Therapie

    • Gleichzeitige stabile chronische Dosen von Steroiden (≤ 20 mg Prednison pro Tag) bei anderen Erkrankungen als Lymphomen (d. h. rheumatoider Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Nebenniereninsuffizienz, Asthma) oder bei Pruritus oder Fieber im Zusammenhang mit Lymphomen sind zulässig
    • Gleichzeitige Kortikosteroide in der niedrigstmöglichen Dosis, die zur Kontrolle der Symptome bei Patienten mit ZNS-Lymphom erforderlich ist, sind zulässig
  • Keine gleichzeitige Einnahme von CYP450-Enzym-induzierenden Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital), Rifampin oder Hypericum perforatum (St. Johanniskraut)
  • Keine andere gleichzeitige Immuntherapie, Strahlentherapie oder Chemotherapie
  • Keine gleichzeitige chronische Sauerstofftherapie
  • Kein gleichzeitiges Warfarin oder Heparin
  • Keine andere gleichzeitige Prüftherapie

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Multiples Myelom
Phase I: Dosisstufe 0: Sorafenib 200 mg zweimal täglich, RAD001 5 mg jeden zweiten Tag; Dosisstufe 1: Sorafenib 200 mg zweimal täglich, RAD001 5 mg täglich; Dosisstufe 2: Sorafenib 400 mg zweimal täglich, RAD001 5 mg täglich; Dosisstufe 3: Sorafenib 400 mg zweimal täglich, RAD001 10 mg täglich; Phase II: Sorafenib 200 mg zweimal täglich, RAD001 5 mg täglich;
Arzneimittel: RAD001
Phase I: Dosisstufe 0: RAD001 5 mg jeden zweiten Tag; Dosisstufe 1: RAD001 5 mg täglich; Dosisstufe 2: RAD001 5 mg täglich; Dosisstufe 3: RAD001 10 mg täglich; Phase II: RAD001 5 mg täglich;
Andere Namen:
  • Everolimus
Arzneimittel: Sorafenib
Phase I: Dosisstufe 0: Sorafenib 200 mg zweimal täglich; Dosisstufe 1: Sorafenib 200 mg zweimal täglich; Dosisstufe 2: Sorafenib 400 mg zweimal täglich; Dosisstufe 3: Sorafenib 400 mg zweimal täglich; Phase II: Sorafenib 200 mg zweimal täglich;
Andere Namen:
  • Sorafenib Tosylat
Experimental: Lymphom
Phase I: Dosisstufe 0: Sorafenib 200 mg zweimal täglich, RAD001 5 mg jeden zweiten Tag; Dosisstufe 1: Sorafenib 200 mg zweimal täglich, RAD001 5 mg täglich; Dosisstufe 2: Sorafenib 400 mg zweimal täglich, RAD001 5 mg täglich; Dosisstufe 3: Sorafenib 400 mg zweimal täglich, RAD001 10 mg täglich; Phase II: Sorafenib 200 mg zweimal täglich, RAD001 5 mg täglich;
Arzneimittel: RAD001
Phase I: Dosisstufe 0: RAD001 5 mg jeden zweiten Tag; Dosisstufe 1: RAD001 5 mg täglich; Dosisstufe 2: RAD001 5 mg täglich; Dosisstufe 3: RAD001 10 mg täglich; Phase II: RAD001 5 mg täglich;
Andere Namen:
  • Everolimus
Arzneimittel: Sorafenib
Phase I: Dosisstufe 0: Sorafenib 200 mg zweimal täglich; Dosisstufe 1: Sorafenib 200 mg zweimal täglich; Dosisstufe 2: Sorafenib 400 mg zweimal täglich; Dosisstufe 3: Sorafenib 400 mg zweimal täglich; Phase II: Sorafenib 200 mg zweimal täglich;
Andere Namen:
  • Sorafenib Tosylat

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, die eine dosislimitierende Toxizität (DLT) melden
Zeitfenster: Erster Zyklus (28 Tage) der Studienbehandlung

Die maximal tolerierte Dosis (MTD) ist definiert als die Dosis unterhalb der niedrigsten Dosis, die bei mindestens einem Drittel der Patienten (mindestens 2 von maximal 6 neuen Patienten) eine dosislimitierende Toxizität (DLT) hervorruft. Dosislimitierende Toxizität (DLT) ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis, das (sicher, wahrscheinlich oder möglicherweise) im ersten Zyklus auf die Studienbehandlung zurückzuführen ist und die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Infektion 4. Grades
  • ANC oder PLT der 4. Klasse
  • Nicht-hämatologisches unerwünschtes Ereignis 3. Grades oder höher.

Zur Bewertung unerwünschter Ereignisse werden die NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 verwendet. Für diesen Endpunkt wird die Anzahl der Patienten, die ein DLT-Ereignis melden, tabellarisch aufgeführt.
Erster Zyklus (28 Tage) der Studienbehandlung
Anteil bestätigter Tumorreaktionen
Zeitfenster: Bis zu 12 Behandlungszyklen

Eine bestätigte Reaktion ist definiert als eine CR oder PR, die als objektiver Status für geeignete Patienten während der Zyklen 1–12 vermerkt wird.

Vollständige Antwort (CR):

  • Multiples Myelom (MM): Negative Immunfixierung von Serum und Urin, Verschwinden von Weichteilplasmozytomen und Normalisierung des Verhältnisses der freien Leichtketten (FLC).
  • Lymphom: Verschwinden aller klinischen und radiologischen Anzeichen einer Erkrankung, alle Lymphknoten normaler Größe (1,5 cm oder weniger), keine Splenomegalie.

Teilantwort (PR):

  • MM: 50 %ige Reduzierung des M-Proteins im Serum oder Urin oder auf weniger als 200 mg/Tag, eine 50 %ige Reduzierung der Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC und 50 %ige Reduzierung der Größe des Weichteilplasmozytoms.
  • Lymphom: 50 % oder mehr Reduktion der Summe der Produkte der Dimension für Knotenmassen; keine Zunahme der Leber-, Milz- oder Knotengröße; keine neuen Krankheitsherde; und eine 50-prozentige Abnahme der Lymphozytenzahl, wenn sie zu Studienbeginn befolgt wird.
Bis zu 12 Behandlungszyklen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Überlebenszeit
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre ab Registrierung
Die Überlebenszeit ist definiert als die Zeit von der Registrierung bis zum Tod aus irgendeinem Grund. Die Verteilung der Überlebenszeit wird mit der Methode von Kaplan-Meier geschätzt.
Bis zu 3 Jahre ab Registrierung
Fortschrittsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre ab Registrierung
Das progressionsfreie Überleben ist definiert als die Zeit von der Registrierung bis zur frühesten Dokumentation des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes. Die Verteilung der Zeit bis zur Krankheitsprogression wird mit der Methode von Kaplan-Meier geschätzt.
Bis zu 3 Jahre ab Registrierung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Mayo Clinic

Mitarbeiter

University of Iowa

Ermittler

  • Hauptermittler: Thomas E. Witzig, MD, Mayo Clinic
  • Hauptermittler: Shaji K. Kumar, MD, Mayo Clinic

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

29. August 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

5. November 2011

Studienabschluss (Tatsächlich)

8. August 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. Mai 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Mai 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

17. Mai 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. August 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. August 2019

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LS0689 (Andere Kennung: Mayo Clinic Cancer Center ID)
  • 07-000710 (Andere Kennung: Mayo Clinic IRB)

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