Sicherheit und Wirksamkeit von AST-120 bei der Behandlung von Antibiotika-refraktärer Pouchitis

Patienten mit akuter Pouchitis werden typischerweise 10-14 Tage lang mit Metronidazol oder Ciprofloxacin behandelt. Die meisten Patienten mit Pouchitis sprechen auf diese oder andere Antibiotika an. Patienten mit häufigen Schüben und Patienten mit chronischer Pouchitis benötigen eine langfristige Erhaltungstherapie mit Antibiotika. Probiotika können als Alternative zur chronischen Antibiotikatherapie zur Aufrechterhaltung der Remission bei chronischer antibiotikaabhängiger Pouchitis in Betracht gezogen werden. In der Praxis würden wir eine Erhaltungstherapie für Patienten einleiten, die innerhalb eines Jahres oder innerhalb von 1 Monat nach Absetzen der Antibiotika mindestens dreimal einen Rückfall erleiden. Bei Patienten, die Erhaltungsantibiotika erhalten und nach längerer Behandlung einen Verlust des klinischen Nutzens entwickeln, kann eine Rotation von drei oder vier Antibiotika in einwöchigen Intervallen von Vorteil sein. Patienten, die sich mit einzelnen Antibiotika nicht bessern, können auf eine Kombinationstherapie mit zwei Antibiotika ansprechen. Wenn nicht, können sie mit topischem oder oralem Budesonid behandelt werden. Andere Optionen umfassen topisches Mesalamin (Einläufe oder Zäpfchen), orales Sulfasalazin oder Mesalamin, andere topische oder orale Steroide und möglicherweise orales Wismut, Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Infliximab. In der Literatur gibt es jedoch wenig Evidenzbasis für diese Therapien, und viele dieser Therapien sind teuer und/oder potenziell toxisch. Eine Therapie, die das Immunsystem nicht unterdrückt und wenig oder keine Toxizität aufweist, wäre für Patienten mit antibiotikaresistenter Pouchitis attraktiv.

AST-120 wird von Kureha Corporation, Japan, hergestellt. Der Wirkstoff wurde 1991 in Japan zur Behandlung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) zugelassen. Es besteht aus stark adsorptionsfähigen, porösen, kugelförmigen Kohlenstoffpartikeln und ist in 2-g-Beutelchen zur oralen Verabreichung zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verpackt. AST-120 besteht aus schwarzen Mikrokügelchen von etwa 0,2–0,4 mm Durchmesser mit hoher Adsorptionsfähigkeit und großer Oberfläche. Der klinische Nutzen von AST-120, das hauptsächlich aus Kohlenstoff besteht (ca. 96 %), liegt vermutlich in seiner Fähigkeit, Toxine mit geringem Molekulargewicht, Entzündungsmediatoren und schädliche Gallensäureprodukte aus dem Magen-Darm-Trakt zu adsorbieren und so eine lokale und systemische Toxizität zu verhindern Absorption. AST-120 hat ein selektives Adsorptionsprofil für bestimmte saure und basische organische Verbindungen und eine deutlich geringere Adsorptionskapazität als Aktivkohle für Verdauungsenzyme.

In dieser Studie wurden Patienten mit aktiver Pouchitis nach ilealer Pouch-Anal-Anastomose (IPAA) bei Colitis ulcerosa mit primären Symptomen wie erhöhter Stuhlfrequenz und Bauchschmerzen und refraktär auf Antibiotika behandelt (sprechen nicht auf eine Antibiotikatherapie für mindestens 14 Tage an) wird eingeschrieben. Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt eine aktive Pouchitis haben, die durch Endoskopie und Biopsie bestätigt wurde. Die Diagnose einer aktiven Pouchitis wird durch einen PDAI-Score >7 Punkte definiert, mit einer kombinierten Beurteilung von Symptomen, Endoskopie und Histologie.

Berechtigte Patienten erhalten AST-120-Beutel mit 2 g dreimal täglich (TID) zur Einnahme zwischen den Mahlzeiten um 10:00 Uhr, 15:00 Uhr und unmittelbar vor dem Schlafengehen für 4 vollständige Wochen. AST-120 ist ein geschmacks- und geruchloses orales Präparat. Um das Produkt einzunehmen, reißen die Patienten die Beutel auf, lassen den Inhalt direkt auf ihre Zunge fallen und spülen ihn mit 8 Unzen Wasser herunter. Die Patienten werden zu Studienbeginn und in Woche 4 oder bei vorzeitiger Beendigung durch den Studienarzt untersucht, einschließlich Endoskopien mit Histologie und routinemäßigen Labortests. Die Patienten werden wöchentlich vom Studienkoordinator telefonisch auf Symptomreaktion, Compliance und Entwicklung unerwünschter Ereignisse überprüft. Bewertungen der Lebensqualität (Cleveland Global Quality of Life and Short Inflammatory Bowel Questionnaire) werden zu Studienbeginn und in Woche 4 oder bei vorzeitigem Abbruch durchgeführt. Ein Patient hat die Studienbehandlung abgeschlossen, wenn er/sie das Prüfpräparat erhalten hat und aus Sicherheitsgründen bis zum letzten Vor-Ort-Besuch des 4-wöchigen Behandlungszyklus nachbeobachtet wird.

Alle gleichzeitig verschriebenen Arzneimittel müssen mindestens 30 Minuten vor der Verabreichung von AST-120 gegeben werden. Die folgenden Medikamente gegen Pouchitis können während der Behandlung mit AST-120 gleichzeitig verschrieben/beibehalten werden und ihre Verwendung wird als sekundäre Endpunkte erfasst:

• Antidiarrhoische Therapie mit Loperamid (Imodium)
• Nahrungsergänzungsmittel und Probiotika in der gleichen Dosis wie zuvor verschrieben, wenn die Dosis bei Studieneintritt 2 Wochen lang stabil war.

Antibiotika müssen bis zum Eintritt in die Studie abgesetzt werden. Antibiotika, die zur Behandlung anderer Infektionen als Pouchitis verschrieben werden, sind jedoch erlaubt und werden erfasst.

Die Notwendigkeit, während der Studie eines der folgenden Medikamente zu verschreiben, stellt ein Therapieversagen dar:

• Orale oder topische Kortikosteroide
• Orales oder topisches 5-ASA
• Nahrungsergänzungsmittel (SCFA-Einläufe oder Zäpfchen, Glutamin, Ballaststoffe)
• Probiotika
• Antidiarrhoika auf Narkotikabasis

Darüber hinaus wird bei Patienten eine Behandlung als fehlgeschlagen angesehen, wenn sie am Ende der Studie eine Verbesserung des PDAI-Scores von < oder = 2 Punkten aufweisen. Patientinnen werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie schwanger werden oder wenn es durch behandlungsbedingte Sicherheitsbedenken gerechtfertigt ist oder wenn es nach Meinung des Prüfarztes im besten Interesse der Patientin ist, die Studie abzubrechen.

Eine erste Kohorte von 10 Patienten wird behandelt; Basierend auf dem Ergebnis (Wirksamkeit und Sicherheit: kein signifikantes unerwünschtes Ereignis (AE) im Zusammenhang mit dem Studienmedikament und mindestens 3/10 Patienten sprechen an) kann eine zweite Kohorte von 10 Patienten aufgenommen werden.