Sikkerhed og effektivitet af AST-120 i behandlingen af ​​antibiotika-refraktær pouchitis

Patienter med akut pouchitis behandles typisk med metronidazol eller ciprofloxacin i 10-14 dage. De fleste patienter med pouchitis reagerer på disse eller andre antibiotika. Patienter, der oplever hyppige tilbagefald og patienter med kronisk pouchitis, vil kræve langvarig vedligeholdelsesantibiotika. Probiotika kan betragtes som et alternativ til kronisk antibiotikabehandling til opretholdelse af remission ved kronisk antibiotikaafhængig pouchitis. I praksis ville vi igangsætte vedligeholdelsesbehandling til patienter, som får tilbagefald mindst 3 gange inden for et år, eller inden for 1 måned efter seponering af antibiotika. Blandt patienter, der får vedligeholdelsesantibiotika, og som udvikler tab af klinisk fordel efter langvarig behandling, kan rotation af tre eller fire antibiotika med 1-uges intervaller være fordelagtig. Patienter, som ikke forbedres med enkelt antibiotika, kan reagere på kombinationsbehandling med to antibiotika. Hvis ikke, kan de behandles med topisk eller oral budesonid. Andre muligheder omfatter topisk mesalamin (lavementer eller stikpiller), oral sulfasalazin eller mesalamin, andre topiske eller orale steroider og muligvis oral bismuth, azathioprin, 6-mercaptopurin eller infliximab. Der er dog ringe evidensgrundlag for disse behandlinger i litteraturen, og mange af disse behandlinger er dyre og/eller potentielt giftige. En terapi, der ikke undertrykker immunsystemet, og som har ringe eller ingen toksicitet, ville være attraktiv for patienter med antibiotika-refraktær pouchitis.

AST-120 er fremstillet af Kureha Corporation, Japan. Midlet blev godkendt i Japan i 1991 til behandling af patienter med kronisk nyresygdom (CKD). Den består af stærkt adsorptive, porøse, sfæriske kulstofpartikler og er pakket i 2 g poser til oral administration designet til behandling af mave-tarmsygdomme. AST-120 består af sorte mikrokugler på ca. 0,2-0,4 mm i diameter med høj adsorptionsevne og stort overfladeareal. Består hovedsageligt af kulstof (ca. 96%), menes den kliniske nytte af AST-120 at ligge i dets evne til at adsorbere toksiner med lille molekylvægt, inflammatoriske mediatorer og skadelige galdesyreprodukter fra mave-tarmkanalen, hvilket forhindrer lokal toksicitet og deres systemiske absorption. AST-120 har en selektiv adsorptionsprofil for visse sure og basiske organiske forbindelser og har en væsentlig lavere adsorptionskapacitet end aktivt kul til fordøjelsesenzymer.

I denne undersøgelse, patienter med aktiv pouchitis efter ileal pouch-anal anastomose (IPAA) for Colitis ulcerosa med primære symptomer såsom øget afføringsfrekvens og mavesmerter og modstandsdygtige over for antibiotika (reagerer ikke på antibiotikabehandling i minimum 14 dage) vil blive tilmeldt. Patienter skal have aktiv pouchitis bekræftet ved endoskopi og biopsi inden for 4 uger efter undersøgelsens start. Diagnosen aktiv pouchitis vil blive defineret ved en PDAI-score >7 point, med en kombineret vurdering af symptomer, endoskopi og histologi.

Kvalificerede patienter vil modtage AST-120 breve på 2 g tre gange dagligt (TID), som skal tages mellem måltiderne kl. 10.00, 15.00 og umiddelbart før de går i seng i 4 hele uger. AST-120 er et smagløst, lugtfrit oralt præparat. For at tage produktet vil patienterne rive poserne op, tabe indholdet direkte på deres tunge og vaske det ned med 8 ounce vand. Patienterne vil blive evalueret ved baseline og uge 4 eller tidlig afslutning af undersøgelseslægen, inklusive endoskopier med histologi og rutinemæssige laboratorietests. Patienterne vil blive tjekket på ugentlig basis af undersøgelseskoordinatoren telefonisk for symptomrespons, compliance og udvikling af uønskede hændelser. Livskvalitetsvurderinger (Cleveland Global Quality of Life and Short Inflammatory Bowel Questionnaire) vil blive udført ved baseline og uge 4 eller tidlig afslutning. En patient defineres som afsluttet undersøgelsesbehandling, hvis han/hun har modtaget forsøgsprodukt og følges af sikkerhedsmæssige årsager gennem det sidste besøg på stedet af det 4 uger lange behandlingsforløb.

Enhver samtidig ordineret medicin skal gives mindst 30 minutter før administration af AST-120. Følgende lægemidler til pouchitis kan samtidig ordineres/vedligeholdes under AST-120-behandling, og deres anvendelse vil blive registreret som sekundære endepunkter:

• Antidiarrébehandling med loperamid (Imodium)
• Ernæringsmidler og probiotika i samme dosis som tidligere ordineret, hvis dosis har været stabil i 2 uger ved studiestart.

Antibiotika skal stoppes ved indtræden i undersøgelsen. Antibiotika ordineret til behandling af anden infektion end pouchitis vil dog være tilladt og registreret.

Behovet for at ordinere nogen af ​​følgende lægemidler under undersøgelsen vil udgøre behandlingssvigt:

• Orale eller topiske kortikosteroider
• Oral eller topisk 5-ASA
• Ernæringsmidler (SCFA lavementer eller stikpiller, glutamin, kostfibre)
• Probiotika
• Narkotikabaserede antidiarrémidler

Derudover vil patienter blive anset for at have mislykket behandling, hvis de har en PDAI-scoreforbedring på < eller = 2 point ved afslutningen af ​​forsøget. Patienter vil blive afbrudt fra undersøgelsen, hvis de bliver gravide, eller hvis det er berettiget af behandlingsfremkaldte sikkerhedsproblemer, eller hvis det efter investigators mening er i patientens bedste interesse at afbryde undersøgelsen.

En første kohorte på 10 patienter vil blive behandlet; baseret på udfald (effektivitet og sikkerhed: ingen signifikant bivirkning (AE) forbundet med undersøgelseslægemidlet og mindst 3/10 patienter, der reagerer), kan en anden kohorte på 10 patienter tilmeldes.