Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von MEDI-538 bei Erwachsenen mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Männer oder Frauen im Alter von mindestens 18 Jahren;
• Schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung des Heath Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) (gilt nur für versicherte Einrichtungen in den USA), die vom Patienten vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Besuchen, eingeholt wurden;
• Frühere Bestätigung einer B-Zell-CLL mit einem charakteristischen Immunphänotyp durch Durchflusszytometrie;
• MRD-Positivität, bestimmt durch 4-Farben-Durchflusszytometrie von Knochenmark oder peripherem Blut bei allen Patienten nach vorheriger CLL-Therapie;

• Messbare und/oder Resterkrankung nach vorheriger CLL-Therapie wie folgt:

  1. Messbare Erkrankung, wie durch NCI-WG-Kriterien bestimmt, nach Standard-Erstlinien- oder Salvage-Therapie; dazu gehören Patienten mit PD, SD oder PR (nur Phase 1);
  2. Resterkrankung, bestimmt durch messbare Krankheit (dh PD, SD oder PR) oder MRD-Positivität, bestimmt durch 4-Farben-Durchflusszytometrie von Knochenmark und/oder peripherem Blut bei Patienten mit CR oder nPR (nur Phase 2);
• Die Zeit seit Abschluss der letzten CLL-Therapie beträgt ≥ 3 Monate, aber ≤ 1 Jahr;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
• Anwesenheit eines im Haushalt lebenden Begleiters (Verwandter oder Freund), der zustimmt, den Patienten NICHT für > 8 Stunden pro Tag unbeaufsichtigt zu lassen;
• Der Patient erklärt sich damit einverstanden, keine gefährlichen Berufe oder Aktivitäten auszuüben, die eine vollständige geistige Wachsamkeit erfordern, wie z. B. das Bedienen von Maschinen oder das Führen eines Kraftfahrzeugs;
• Frauen, es sei denn, sie sind chirurgisch steril oder mindestens 1 Jahr nach der Menopause, müssen eine wirksame Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anwenden (einschließlich oraler, transdermaler oder implantierter Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Frauenkondom mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe, Abstinenz, Verwendung eines Kondoms mit Spermizid durch den Sexualpartner oder sterilen Sexualpartner) für 21 Tage vor der ersten Dosis von MEDI-538 und muss zustimmen, solche Vorsichtsmaßnahmen bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis von MEDI-538 anzuwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Männer müssen, sofern sie nicht chirurgisch steril sind, ebenfalls eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (Kondom mit Spermizid) und sich bereit erklären, solche Vorsichtsmaßnahmen bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis von MEDI-538 anzuwenden;
• Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl und Blutplättchen > 75,0 x 109/l;
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT), Amylase und Lipase ≤ 2 x ULN;
• Serumkreatinin ≤ 2 x ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 × 109/l; Und
• Bei Patienten, die eine vorherige Behandlung mit Alemtuzumab erhalten haben, muss die CD4-Zellzahl > 200 Zellen/μl mit einem negativen Status für das Cytomegalovirus (CMV)-Antigen sein.

Ausschlusskriterien:

• Erhalt von MEDI-538 in einer früheren klinischen Studie;
• Vorgeschichte einer Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil der MEDI-538-Formulierung;
• Anamnese einer anderen Malignität als CLL innerhalb von 5 Jahren vor Studieneintritt, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, das erfolgreich mit einer kurativen Therapie behandelt wurde;
• Fludarabin-refraktäre CLL, definiert als Nichterreichen einer PR oder CR/nPR bei mindestens einem Fludarabin-haltigen Regime, Krankheitsprogression während einer Fludarabin-Behandlung oder Krankheitsprogression bei Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Fludarabin-Dosis ansprachen;
• Bekannte oder vermutete ZNS-Beteiligung;
• Klinische Vorgeschichte mit signifikanter ZNS-Pathologie, z. B. unkontrollierte Kopfschmerzen, mehrfaches Auftreten von Verwirrtheit, Demenz, mehrere frühere Infarkte oder größere Gehirnoperationen;
• Aktive Infektion oder bekannte Bakteriämie. Patienten mit dokumentiertem Nachweis einer kulturpositiven Sepsis oder einer aktiven Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordern, müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit MEDI-538 eine vollständige Antibiotikabehandlung ohne klinische oder Labornachweise einer bakteriellen Infektion absolvieren.
• Impfung (entweder präventiv oder therapeutisch für Infektionskrankheiten oder Krebs) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn von MEDI-538;
• Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV-1 oder HIV-2), chronische Infektion mit Hepatitis B oder C oder akute Infektion mit Hepatitis A;
• Vorgeschichte schwerer, chronischer Autoimmunerkrankungen, z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes und Multiple Sklerose;
• Geplanter elektiver chirurgischer Eingriff während des Studienzeitraums bis 30 Tage nach Absetzen von MEDI-538;
• Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 26 Wochen vor Studieneintritt;
• allogene Stammzelltransplantation oder jede andere Transplantation solider Organe;
• Regelmäßige Dosis systemischer Kortikosteroide während der 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit MEDI-538 oder erwarteter Bedarf an Kortikosteroiden von mehr als 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent während der Studie oder jede andere systemische immunsuppressive Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn;
• Jede Kontraindikation für eine chronische Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin (LMWH);
• Unfähigkeit zur sicheren Platzierung und längeren Verwendung (mindestens 4 Wochen) eines zentralen Venenkatheters;
• Kontraindikation für eine der im Protokoll festgelegten Begleitmedikationen (Methylprednisolon, Antazida oder Antihistaminika) während dieser Studie;
• Vorhandensein bekannter humaner Anti-Maus-Antikörper oder Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline;
• Schwangerschaft (Frauen im gebärfähigen Alter müssen am Tag der ersten Dosis von MEDI-538 vor der Verabreichung einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben) oder Stillzeit;
• Anzeichen einer unkontrollierten systemischen Erkrankung (außer CLL), einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie;
• Jeder Befund bei einer körperlichen Untersuchung oder einer Vorgeschichte von Krankheiten oder Verhaltensweisen, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors die Sicherheit des Patienten in der Studie gefährden oder die Analyse der Studie verfälschen könnten; oder
• Unfähigkeit, die Anforderungen des sozialen Umfelds für eine ambulante Therapie zu erfüllen (siehe Abschnitt 3.3.4.2).