Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a protinádorové aktivity kontinuální intravenózní infuze MEDI-538 u dospělých s B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémií (CLL)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí muži nebo ženy ve věku alespoň 18 let;
• Písemný informovaný souhlas a povolení zákona o přenositelnosti a odpovědnosti za zdravotní pojištění (HIPAA) (platí pro kryté subjekty pouze v USA) získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií, včetně screeningových návštěv;
• Předchozí potvrzení B-buněčné CLL s charakteristickým imunofenotypem průtokovou cytometrií;
• MRD pozitivita, stanovená 4barevnou průtokovou cytometrií kostní dřeně nebo periferní krve u všech pacientů po předchozí léčbě CLL;

• Měřitelné a/nebo reziduální onemocnění po předchozí léčbě CLL takto:

  1. Měřitelné onemocnění, jak je stanoveno podle kritérií NCI-WG, po standardní první linii nebo záchranné terapii; to zahrnuje pacienty s PD, SD nebo PR (pouze fáze 1);
  2. Reziduální onemocnění určené měřitelným onemocněním (tj. PD, SD nebo PR) nebo MRD pozitivitou, stanovené čtyřbarevnou průtokovou cytometrií kostní dřeně a/nebo periferní krve u pacientů s CR nebo nPR (pouze fáze 2);
• Doba od dokončení poslední terapie CLL je ≥ 3 měsíce, ale ≤ 1 rok;
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
• Přítomnost žijícího společníka (příbuzný nebo přítel), který souhlasí s tím, že NENECHÁ pacienta bez dozoru po dobu > 8 hodin denně;
• Pacient souhlasí s tím, že se zdrží nebezpečných povolání nebo činností vyžadujících úplnou duševní bdělost, jako je obsluha strojů nebo řízení motorového vozidla;
• Ženy, pokud nejsou chirurgicky sterilní nebo alespoň 1 rok po menopauze, musí používat účinnou metodu, jak zabránit otěhotnění (včetně perorální, transdermální nebo implantované antikoncepce, nitroděložního tělíska, ženského kondomu se spermicidem, bránice se spermicidem, cervikální čepice, abstinence, použití kondomu se spermicidem sexuálním partnerem nebo sterilním sexuálním partnerem) po dobu 21 dnů před první dávkou MEDI-538 a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 3 měsíců po poslední dávce MEDI-538. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Muži, pokud nejsou chirurgicky sterilní, musí rovněž používat účinnou metodu antikoncepce (kondom se spermicidem) a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 3 měsíců po poslední dávce MEDI-538;
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl a krevní destičky > 75,0 x 109/l;
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT), amyláza a lipáza ≤ 2 x ULN;
• Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN a clearance kreatininu ≥ 50 ml/min;
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 × 109/l; a
• U pacientů, kteří byli dříve léčeni alemtuzumabem, musí být počet CD4 > 200 buněk/μl s negativním stavem na cytomegalovirový (CMV) antigen.

Kritéria vyloučení:

• Příjem MEDI-538 v jakékoli předchozí klinické studii;
• Historie alergie nebo reakce na kteroukoli složku přípravku MEDI-538;
• Anamnéza jiné malignity než CLL během 5 let před vstupem do studie, s výjimkou bazaliomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku úspěšně léčeného kurativní terapií;
• CLL refrakterní na fludarabin, definovaná jako nedosažení PR nebo CR/nPR alespoň jednoho režimu obsahujícího fludarabin, progrese onemocnění během léčby fludarabinem nebo progrese onemocnění u respondérů během 6 měsíců od poslední dávky fludarabinu;
• Známé nebo suspektní postižení CNS;
• Klinická anamnéza významné patologie CNS, např. nekontrolované bolesti hlavy, četné výskyty zmatenosti, demence, mnohočetné předchozí infarkty nebo velká operace mozku;
• Aktivní infekce nebo známá bakteriémie. Pacienti s dokumentovaným důkazem kultivační pozitivní sepse nebo aktivní infekce vyžadující IV antibiotickou léčbu musí dokončit kompletní antibiotickou léčbu bez klinických nebo laboratorních důkazů bakteriální infekce alespoň 2 týdny před zahájením léčby MEDI-538.
• Očkování (buď preventivní nebo terapeutické pro infekční onemocnění nebo rakovinu) během 2 týdnů před zahájením MEDI-538;
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1 nebo HIV-2), chronická infekce hepatitidou B nebo C nebo akutní infekce hepatitidou A;
• Závažné chronické autoimunitní onemocnění v anamnéze, např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes a roztroušená skleróza;
• elektivní chirurgický zákrok plánovaný během období studie do 30 dnů po vysazení MEDI-538;
• autologní transplantace kmenových buněk během 26 týdnů před vstupem do studie;
• Alogenní transplantace kmenových buněk nebo jakákoli jiná transplantace pevných orgánů;
• Pravidelná dávka systémových kortikosteroidů během 4 týdnů před zahájením léčby MEDI-538 nebo předpokládaná potřeba kortikosteroidů překračující dávku prednisonu 20 mg/den nebo ekvivalent během studie nebo jakákoli jiná systémová imunosupresivní léčba během 4 týdnů před vstupem do studie;
• Jakákoli kontraindikace chronické antikoagulace nízkomolekulárním heparinem (LMWH);
• Neschopnost bezpečného umístění a dlouhodobého používání (nejméně 4 týdny) centrálního žilního katétru;
• Kontraindikace některého z protokolem specifikovaných souběžných léků (methylprednisolon, antacida nebo antihistaminika) během této studie;
• Přítomnost známých lidských anti-myších protilátek nebo přecitlivělost na imunoglobuliny;
• Těhotenství (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči v den první dávky MEDI-538, před podáním dávky) nebo kojení;
• Důkaz jakéhokoli nekontrolovaného systémového onemocnění (jiného než CLL), včetně autoimunitní hemolytické anémie;
• Jakékoli zjištění při fyzikálním vyšetření nebo anamnéze jakéhokoli onemocnění nebo chování, které podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru může ohrozit bezpečnost pacienta ve studii nebo zmást analýzu studie; nebo
• Neschopnost splnit požadavky sociálního prostředí pro ambulantní terapii (viz část 3.3.4.2).