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Eine multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie zu KD018 als Modulator der Irinotecan-Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

29. April 2019 aktualisiert von: Edward Chu, MD
Der vorgeschlagene Plan wird den Mechanismus und die Wirksamkeit der chinesischen Kräutermedizin als Ergänzung zur Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Darmkrebs untersuchen. Unsere Begründung für den therapeutischen Einsatz von KD018 ist seine potenzielle Aktivität zur Verringerung der durch Chemotherapie induzierten Toxizität, insbesondere von Durchfall.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

KD018 ist eine orale Form eines sprühgetrockneten wässrigen Extrakts, der aus vier Hauptkräutern besteht, die im Orient seit fast 2000 Jahren für eine Vielzahl von gastrointestinalen Symptomen, einschließlich Durchfall und Übelkeit/Erbrechen, verwendet werden. Umfangreiche vorklinische Forschung wurde mit chinesischer Kräutermedizin durchgeführt, und Studien haben eine signifikante Antikrebsaktivität in Kombination mit verschiedenen zytotoxischen Wirkstoffen dokumentiert, darunter Irinotecan, das ein halbsynthetisches Derivat des natürlichen Alkaloids Camptothecin ist und zur Klasse der Topoisomerase-I-Inhibitoren gehört . Irinotecan wurde ausgiebig als Monotherapie sowie in Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen in mehreren Anwendungsschemata evaluiert. Wir haben vor kurzem eine Phase-I-Studie mit Irinotecan unter Verwendung des alle-2-Wochen-Plans in Kombination mit unterschiedlichen Dosen von KD018 abgeschlossen. Basierend auf dieser Phase-I-Studie beträgt die Irinotecan-Dosis, die in dieser Studie verwendet wird, 215 mg/m2.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

33

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06520
        • Yale University Comprehensive Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
        • Hillman CancerCenters

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC), die eine vorherige Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten haben und/oder eine Progression davon hatten.
  2. Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung/Beginn des Screenings keine Chemotherapie mehr erhalten haben.
  3. Patienten mit Wildtyp- oder mutiertem KRAS-mCRC.
  4. Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST 1.1.
  5. ECOG-PS-Leistungsstatus 0-2.
  6. Muss >/= 18 Jahre alt sein.
  7. Voraussichtliches Überleben von mindestens 6 Monaten.
  8. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) müssen akzeptable Verhütungsmethoden anwenden (Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP], orale Kontrazeptiva oder Doppelbarrieresystem) und ein negatives Serum oder einen negativen Urin aufweisen Schwangerschaftstest innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Behandlung in dieser Studie. Ausgenommen sind Pflegepatienten. Auch sexuell aktive Männer müssen akzeptable Verhütungsmethoden anwenden. Schwangere und stillende Patienten sind ausgeschlossen, da die Auswirkungen der Kombination von KD018 und Irinotecan auf einen Fötus oder ein stillendes Kind unbekannt sind.
  9. Muss in der Lage und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

  10. Die Patienten müssen die folgenden klinischen Laborwerte haben:

    1. ANC-Zahl >/= 1.500/ mm3.
    2. Blutplättchen >/= 100.000/ mm3.
    3. Hämoglobin >/= 9 g/dl (kann durch Transfusion korrigiert werden).
  11. Nachweis einer angemessenen Leberfunktion, Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) AST </= 2,5 x ULN oder ALT </= 2,5 x ULN (Hinweis: Wenn sowohl AST als auch ALT durchgeführt werden, müssen beide </= 2,5 sein x ULN) ODER AST </= 5,0 x ULN oder ALT </= 5,0 x ULN ist akzeptabel, wenn eine Lebertumorbeteiligung vorliegt. (Hinweis: Wenn sowohl AST als auch ALT durchgeführt werden, müssen beide </= 5,0 x ULN sein)
  12. Serumkreatinin </=2 x ULN
  13. Serumkalium innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwertes (kann durch Kaliumsupplementierung korrigiert werden).

Ausschlusskriterien:

  1. Fortsetzung der Behandlung mit Bevacizumab mit dokumentiertem Nachweis einer Krankheitsprogression unter einem Bevacizumab-haltigen Regime.
  2. Unkontrollierte oder symptomatische Hirnmetastasen.
  3. Schwerwiegende begleitende systemische Erkrankungen (z. B. aktive Infektion), die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.
  4. Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen oder eine Einverständniserklärung abzugeben.
  5. Keine Behandlung mit zytotoxischen oder biologischen Wirkstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung in dieser Studie (6 Wochen für Mitomycin oder Nitrosoharnstoffe). Mindestens 4 Wochen müssen seit einer vorherigen Operation, Bestrahlung, Hormon- oder anderen medikamentösen Therapie für ihren Krebs vergangen sein.
  6. Bekannte HIV-Positivität, da die Sicherheit bei dieser Patientenpopulation nicht bewertet wurde.
  7. Vorhandensein einer metastasierten Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme eine palliative Behandlung erfordern würde.
  8. Veränderter Geisteszustand, der das Verständnis des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung und/oder den Abschluss der erforderlichen Studien ausschließt.
  9. Schwangere oder stillende Frauen.
  10. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und Potenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
  11. Größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen.
  12. Patienten, die gleichzeitig Medikamente jeglicher Art einnehmen, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind.
  13. Patienten, die zuvor mit einem Irinotecan-haltigen Regime behandelt wurden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Arm A
irinotecan+ KD018
Arzneimittel: KD018
Die Formulierung der traditionellen chinesischen Medizin wird oral zweimal täglich für 4 Tage an den Tagen 1-4 alle 2 Wochen ab dem zweiten Zyklus in einer Dosis von 1.800 mg zweimal täglich verabreicht.
Arzneimittel: Irinotecan
Irinotecan wird ab dem ersten Zyklus einmal alle 2 Wochen in einer Dosis von 215 mg/m² intravenös verabreicht.
Andere Namen:
  • Camptosar
  • CPT-11
EXPERIMENTAL: Arm B
Irinotecan + Placebo
Arzneimittel: Irinotecan
Irinotecan wird ab dem ersten Zyklus einmal alle 2 Wochen in einer Dosis von 215 mg/m² intravenös verabreicht.
Andere Namen:
  • Camptosar
  • CPT-11
Arzneimittel: Placebo
Placebo-Kapseln werden zweimal täglich für 4 Tage an den Tagen 1-4 alle 2 Wochen oral verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Teilnehmer mit Toxizitäten der Grade 2–4
Zeitfenster: Bis zu 3 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
Der Anteil der Teilnehmer mit einem Toxizitätsgrad größer oder gleich Grad 2 gemäß NCI CTCAE 4.0. Toxizität ist definiert als jedes unerwünschte Ereignis (AE), das mindestens wahrscheinlich mit der Behandlung in Zusammenhang steht und innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der Behandlung auftritt. Für jeden Teilnehmer wurde der schlimmste Grad an UE bestimmt, der zumindest wahrscheinlich mit der Behandlung zusammenhängt.
Bis zu 3 Monate nach Beginn der Studienbehandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtansprechen (OR)
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Anzahl der Teilnehmer, die ein bestes Ansprechen von Partial Response (PR) oder Stable Disease (SD) pro Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1) erzielten, ist PR >=30 % Abnahme in der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen . SD ist weder eine ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch eine ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, wobei der kleinste Summendurchmesser als Referenz genommen wird.
Bis zu 36 Monate
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 450 Tage

Mittlere Anzahl der Tage und nach der Behandlung blieben die Teilnehmer am Leben, ohne dass sich die Krankheit verschlimmerte.

Per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1), Progressive Disease (PD) ist eine mindestens 20 %ige Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Ausgangssumme ein wenn das der kleinste im Studium ist). Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen).
Bis zu 450 Tage
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zu 900 Tage
Mittlere Anzahl der Tage ab Beginn der Behandlung, die die Studienteilnehmer am Leben blieben.
Bis zu 900 Tage
Klinisches Ansprechen (CR)
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Anzahl der Patienten mit fortschreitender Erkrankung, stabiler Erkrankung oder partiellem Ansprechen gemäß RECIST 1.1. Fortschreitende Erkrankung (PD): Mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Ausgangssumme ein, wenn diese die kleinste in der Studie ist). Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen). Stabile Erkrankung (SD): Weder ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, wobei die kleinsten Summendurchmesser als Referenz verwendet werden, und Partial Response (PR): Mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen , wobei die Basissummendurchmesser als Referenz genommen werden.
Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten (Durchfall) FACIT-D-Gesamtscore
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Das Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System ist eine Sammlung von Fragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL), die auf das Management chronischer Krankheiten ausgerichtet sind. Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten (Durchfall), FACIT-D, enthält 11 Punkte, die sich mit Bedenken im Zusammenhang mit behandlungsbedingtem Durchfall befassen. Die Antworten erfolgen auf einer Likert-Skala und reichen von 0 = „überhaupt nicht“ bis 4 = „sehr stark“. Somit können Gesamtpunktzahlen zwischen 0 und 44 liegen. Höhere Werte beziehen sich auf eine bessere Funktion.
Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D - PWB: Körperliches Wohlbefinden
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D – PWB: Körperliches Wohlbefinden ist eine 7-Punkte-Subskala der gesamten FACIT-D-Selbsteinschätzung, die das körperliche Wohlbefinden eines Patienten misst. Die einzelnen Antworten sind skaliert und reichen von 0 = „überhaupt nicht“ bis 4 = „sehr stark“. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0-28. Höhere Werte beziehen sich auf ein besseres körperliches Wohlbefinden.
Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D EWB: Emotionales Wohlbefinden
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die funktionale Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D Emotional Well-Being (EWB) ist eine 6-Punkte-Unterskala der gesamten FACIT-D-Selbsteinschätzung, die das emotionale Wohlbefinden eines Patienten misst. Die einzelnen Antworten sind skaliert und reichen von 0 = „überhaupt nicht“ bis 4 = „sehr stark“. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0-24. Höhere Werte beziehen sich auf ein besseres emotionales Wohlbefinden.
Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D SWB: Soziales Wohlbefinden
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die funktionale Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D Social Well-Being (SWB) ist eine 7-Punkte-Teilmenge der gesamten FACIT-D-Selbsteinschätzung, die das soziale Wohlbefinden eines Patienten misst. Die einzelnen Antworten sind skaliert und reichen von 0 = „überhaupt nicht“ bis 4 = „sehr stark“. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0-28. Höhere Werte beziehen sich auf ein besseres soziales Wohlbefinden.
Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D FWB: Funktionelles Wohlbefinden
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D Funktionelles Wohlbefinden (FWB) ist eine 7-Punkte-Subskala des FACIT-D, die das funktionelle Wohlbefinden eines Patienten misst. Die einzelnen Antworten sind skaliert und reichen von 0 = „überhaupt nicht“ bis 4 = „sehr stark“. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0-28. Höhere Werte beziehen sich auf ein besseres Wohlbefinden der Familie.
Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-D FACTG: FACT-G Gesamtscore (PWB+SWB+EWB+FWB)
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Der FACIT-D FACTG: FACT-G-Gesamtwert ist die Gesamtpunktzahl der PWB (Physical Well-Being)+SWB (Social Well-Being)+EWB (Emotional Well-Being)+FWB (Functional Well-Being) Subset Scores. Die einzelnen Antworten sind skaliert und reichen von 0 = „überhaupt nicht“ bis 4 = „sehr stark“. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0-108. Höhere Werte weisen auf ein größeres Wohlbefinden hin.
Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-Fatigue FS: Fatigue Score
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten FACIT-Fatigue FS: Fatigue Score ist eine 13-Punkte-Selbstauskunftsbewertung, die die krankheitsbedingte Müdigkeit misst. Die einzelnen Antworten sind skaliert und reichen von 0 = „überhaupt nicht“ bis 4 = „sehr stark“. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0-52. Höhere Werte weisen auf eine bessere Funktion hin.
Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie bei chronischen Krankheiten FACIT-D TOI: Trial Outcome Index
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die funktionelle Bewertung der Therapie bei chronischen Krankheiten FACIT-D TOI: Trial Outcome Index. ist die Summe der Subskalen „Physical Well-Being“ (PWB), „Functional Well-Being“ (FWB) und „zusätzliche Anliegen“ des FACIT-D. Der TOI ist ein effizienter zusammenfassender Index der körperlichen/funktionellen Ergebnisse. Das Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System ist eine Sammlung von Fragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL), die auf das Management chronischer Krankheiten ausgerichtet sind. Die einzelnen Antworten sind skaliert und reichen von 0 = „überhaupt nicht“ bis 4 = „sehr stark“. Die Gesamtpunktzahl kann zwischen 0 und 100 liegen. Höhere Werte beziehen sich auf eine bessere Funktion.
Bis zu 36 Monate
Metaboliten- und Zytokin-Scoring zur Vorhersage der Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Anzahl der Patienten mit Metaboliten in ihren Blutproben mit einem Score von weniger als 4,8 und mehr als 4,8. Eine proportionale Cox-Hazard-Regressionsanalyse wurde unter Verwendung von Überlebenszeit, Status der Zytokine und Metaboliten als Kovariaten angepasst. Die Analyse berechnet Beta-Koeffizienten (Hazard Ratios) für jedes Zytokin/Metaboliten. Scores über einem Schwellenwert von 4,8 waren mit einem höheren Gesamtüberleben assoziiert als Patienten mit einem Score von weniger als 4,8.
Bis zu 36 Monate
Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 Allele
Zeitfenster: Ab 30 Minuten vor der Irinotecan-Infusion bis unmittelbar nach der Irinotecan-Infusion bis zu 8 Wochen
Die Anzahl der Patienten mit spezifischen Polymorphismen von UGT1A1 unter Verwendung einer Genotypanalyse einer peripheren Blutprobe. UGT1A1*1 ist das Wildtyp-Allel, das mit normaler Enzymaktivität assoziiert ist. Patienten mit einem genotypischen Status von 7/7 haben ein erhöhtes Risiko für eine Neutropenie nach einer intravenösen Therapie mit Irinotecan.
Ab 30 Minuten vor der Irinotecan-Infusion bis unmittelbar nach der Irinotecan-Infusion bis zu 8 Wochen
Zirkulierende Tumor-DNA – Prozentsatz der Patienten mit DNA-Mutationen
Zeitfenster: Baseline – vor der Behandlung
Prozentsatz der Patienten mit Braf-, Kras-, Nras-, PIK3CA- und PTEN-Mutationen im Zusammenhang mit Tumoren, die vor der Behandlung in der zirkulierenden Plasma-DNA nachgewiesen wurden.
Baseline – vor der Behandlung
Zirkulierende Tumor-DNA – Prozentsatz der Patienten mit DNA-Mutationen
Zeitfenster: Ende der Behandlung - bis zu 8 Wochen
Prozentsatz der Patienten mit Braf-, Kras-, Nras-, PIK3CA- und PTEN-Mutationen im Zusammenhang mit Tumoren, die vor der Behandlung in der zirkulierenden Plasma-DNA nachgewiesen wurden.
Ende der Behandlung - bis zu 8 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Edward Chu, MD

Mitarbeiter

Kadmon Corporation, LLC

Ermittler

  • Hauptermittler: Edward Chu, MD, Hillman Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2008

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Juni 2016

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Juni 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. August 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. August 2008

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

8. August 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

22. Mai 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. April 2019

Zuletzt verifiziert

1. April 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 12-005
  • ACS IRG 58-012-49

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