Hämatopoetische Stammzelltransplantation bei der Devic-Krankheit

Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Krankheit) ist eine autoimmune, entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, bei der das eigene Immunsystem einer Person die Sehnerven und das Rückenmark angreift, und ist gekennzeichnet durch das gleichzeitige Auftreten von optischer Neuritis und transversaler Myelitis, typischerweise verbunden mit einer Läsion im Rückenmark, das sich über drei oder mehr Wirbelsegmente erstreckt. Obwohl sie am häufigsten rezidivierend auftritt, unterscheidet sie sich von Multipler Sklerose dadurch, dass sie schwerwiegender ist, das Gehirn tendenziell verschont und mit einer in Längsrichtung ausgedehnten Läsion im MRT des Rückenmarks verbunden ist. Darüber hinaus ist NMO mit einem hochspezifischen Serum-Autoantikörpermarker, NMO-Immunglobulin G (IgG), assoziiert, der auf den Wasserkanal Aquaporin-4 abzielt. Bei mehr als 90 % der Patienten verläuft die Erkrankung rezidivierend.

Gegenwärtig werden parenterale Kortikosteroide häufig als Erstlinienbehandlung von Optikusneuritis- und Myelitisattacken eingesetzt, während die therapeutische Plasmapherese im Falle eines Kortikosteroidversagens angewendet wird. Verschiedene Strategien zur Prävention von NMO-Rückfällen wurden in kleinen Fallserien mit bescheidener Aktivität eingesetzt. Immunbasierte Therapien müssen, um wirksam zu sein, früh im Krankheitsverlauf begonnen werden, während die Devic-Krankheit überwiegend eine immunvermittelte und entzündliche Erkrankung ist. Da 50 % der Patienten mit NMO innerhalb von 5 Jahren nach Beginn an einen Rollstuhl gebunden sind, sind für diese Krankheit neue Therapien erforderlich.

Wir schlagen nun als Phase-I-Studie eine vollständige Immunablation und anschließende Rekonstitution mit körpereigenen Stammzellen vor.

Basierend auf den Erfahrungen der Pilotstudien wird das aktuelle Protokoll Stammzellen mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) und Cyclophosphamid mobilisieren und Stammzellen durch Apherese sammeln. Eine anschließende Knochenmarkentnahme wird nur dann durchgeführt, wenn dies zur Ergänzung der peripheren Blutstammzellen (PBSC) erforderlich ist. Basierend auf der Erfahrung mit Autoimmunschüben bei Patienten, die G-CSF allein zur Mobilisierung erhielten, werden die Patienten mit Cyclophosphamid 2,0 g/m2 und G-CSF 5-10 mcg/kg mobilisiert.

Um eine kumulative kardiale Toxizität von Cyclophosphamid zu vermeiden und eine Kultur des Produkts hämatopoetischer Stammzellen (HSC) zu ermöglichen, müssen drei Wochen zwischen der Verabreichung von Cyclophosphamid zur Mobilisierung und zur Konditionierung liegen.

Cyclophosphamid 50 mg/kg/Tag wird i.v. über 2 Stunden in 500 ml normaler Kochsalzlösung verabreicht. Wenn das tatsächliche Gewicht < dem Idealgewicht ist, wird Cyclophosphamid basierend auf dem tatsächlichen Gewicht verabreicht. Ist das tatsächliche Gewicht > Idealgewicht, wird Cyclophosphamid als angepasstes Gewicht angegeben. Angepasstes Gewicht = Idealgewicht + 25 % (tatsächliches Gewicht minus Idealgewicht).

Flüssigkeitszufuhr: Kochsalzlösung (NS) mit 150-200 ml/h sollte 2 Stunden vor Cyclophosphamid verabreicht werden und bis 24 Stunden nach der letzten Cyclophosphamid-Dosis fortgesetzt werden. Die Hydratationsrate wird aggressiv angepasst. Zweimal täglich werden Gewichte erhalten. Die Flüssigkeitsmenge kann je nach Flüssigkeitsstatus des Patienten angepasst werden.

r ATG 0,5 mg/kg gegeben an Tag –5, dann 1,0 mg/kg gegeben an Tag –4, dann 1,5 mg/kg gegeben an den Tagen –3 bis –1. rATG wird über 10 Stunden infundiert. Prämedikation mit Paracetamol 650 mg p.o. und Diphenhydramin 25 mg p.o./i.v. 30 Minuten vor der Infusion.

Rituxan (Rituximab) – Die Dosis von 500 mg Rituximab wird in 500 ml 0,9 % NS verdünnt und gemäß den Standardrichtlinien für Rituximab-Infusionen an den Tagen –6 und am Tag +1 verabreicht. Gemäß den Richtlinien wird Rituximab mit 50 mg/h begonnen. Wenn keine Reaktion auftritt, wird die Dosis alle 30 Minuten um 50 mg/h bis zu einem Maximum von 400 mg/h erhöht.

G-CSF – Richtlinien, 5-10 mcg/kg/Tag wird Tag + 5 begonnen und fortgesetzt, bis die absolute Neutrophilenzahl mindestens 1.000/µl erreicht.