4-Hydroxytamoxifen oder Tamoxifencitrat bei der Behandlung von Frauen mit neu diagnostiziertem duktalem Brustkarzinom in situ

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte präoperative Studie mit 0,228 % 4-Hydroxy-Tamoxifen (4-OHT)-Gel vs. oralem Tamoxifen (TAM) 20 mg täglich. Die Studienpopulation besteht aus 112 prä- und postmenopausalen Frauen mit DCIS jeden Grades, ER-positivem, nicht tastbarem DCIS ohne Anzeichen einer Invasion, die bei der diagnostischen Kernnadelbiopsie (DCNB) gefunden wurden. Um insgesamt 112 Teilnehmer mit DCIS über einen Zeitraum von 22 Monaten zu gewinnen, werden insgesamt 20 teilnahmeberechtigte Teilnehmer an den drei teilnehmenden Institutionen pro Monat mit einer geplanten durchschnittlichen monatlichen Rekrutierung von insgesamt 5 Teilnehmern pro Monat überprüft. Wir gehen davon aus, dass 22 Frauen (20 % der rekrutierten Population, 11 Frauen pro Arm) aufgrund des Vorhandenseins einer unerwarteten invasiven Erkrankung in der therapeutisch-chirurgischen Exzisionsprobe (TSE) oder des Fehlens von Rest-DCIS in der TSE unauswertbar sind dass insgesamt 90 Frauen (45 pro Arm) für die Studienendpunkte auswertbar sein werden. Diese Schätzungen basieren auf Zahlen aus der Lynn Sage-Datenbank der NU: Im Zeitraum von sechs Jahren 2000-2005 betrug der Anteil der Frauen, bei denen bei einer Kernnadelbiopsie ein DCIS diagnostiziert wurde und bei denen kein Rest-DCIS in der TSE festgestellt wurde, 2,5 % und die von Frauen mit invasiver Erkrankung (T1a oder höher) bei TSE, wenn der DCNB reines DCIS zeigte, betrug 13,3 %, sehr ähnlich zu den von Bonnett et. Al. [56], die herausfanden, dass 13 % der reinen DCIS-Läsionen, die bei DCNB beobachtet wurden (29/122), bei der TSE tatsächlich invasiv waren. In Bezug auf rassische/ethnische Gruppen waren 25,6 % der DCIS-Bevölkerung an der NU nichteuropäischer Abstammung (18 % Afrikaner, 4 % Hispanoamerikaner, 3,5 % andere). Die WU hat einen höheren Anteil an afroamerikanischen Frauen mit DCIS (24 % bzw. 21 %).

Die Teilnehmer werden nach einer diagnostischen Kernnadelbiopsie zum Zeitpunkt der ersten chirurgischen Konsultation eingewilligt. Zu den Basisuntersuchungen gehören die Anamnese, die Entnahme von Nippelaspiratflüssigkeit (NAF), die Erläuterung der Gelanwendung, der BESS-Fragebogen (Symptombewertung) und die Blutabnahme für klinische und Forschungslabors, einschließlich Plasmaöstradiol, Progesteron und FSH (gestürzt), CBC, Chemieprofil, Leber und Nierenfunktionstests, Faktor VIII, von-Willebrand-Faktor, Faktor IX und Gesamtprotein S, Plasma für insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF-1) und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und DNA-Extraktion zur Beurteilung von Polymorphismen in Tamoxifen-Stoffwechselgene. Bei Northwestern werden Plasma und RNA aus Blut vor und nach der Behandlung gesammelt und für zukünftige Proteomik- und Genexpressions-Fingerabdrücke aufbewahrt

Eine Einlaufzeit ist nicht geplant. Die Interventionsphase beginnt innerhalb von 5 Tagen nach der Randomisierung und endet am Tag vor der chirurgischen Resektion. Die 4-OHT-Gruppe wird 4-10 Wochen lang täglich 2 mg aktives Gel auf jede Brust auftragen und ein orales Placebo einnehmen. Die TAM-Gruppe nimmt täglich 20 mg TAM oral ein und trägt Gel-Placebo auf. Die letzte Dosis der Studienmedikation wird am Morgen des Tages vor der Operation verabreicht.

Die Teilnehmer erhalten zum Zeitpunkt der Randomisierung zwei 100-ml-Kanister mit 4-OHT oder Placebo-Gel plus 130 Kapseln Tamoxifen oder orales Placebo. Die Teilnehmer nehmen Studienmittel für mindestens 4-10 Wochen ein. Wenn die Operation jedoch aus klinischen Gründen über den 8-wöchigen Studienzeitraum hinaus verschoben werden muss (z. B. Planung mit plastischer Chirurgie), werden dem Teilnehmer zusätzliche Medikamente per Post zugesandt, um eine Fortsetzung der Therapie bis zum Tag vor der Operation bis zu einer maximalen Dauer von 10 zu ermöglichen Wochen.

Am Tag vor der Operation werden die Baseline-Bewertungen wiederholt (mit Ausnahme der Bestimmung der Menopause und der Genpolymorphismen des Tamoxifen-Stoffwechsels, aber zusätzlich mit einer Blutentnahme für Tamoxifen-Metaboliten und der Bestimmung der E- und Z-4-OHT-Isomere). Unter unvermeidbaren Umständen wird der Besuch am Ende des Eingriffs am Tag der Operation vor der TSE erlaubt. Während der TSE wird Brustfettgewebe aus der chirurgischen Probe schockgefroren und bei -800 °C zur Messung von TAM-Metaboliten gelagert. Der Paraffinblock der DCNB- und TSE-Proben wird von der rekrutierenden Einrichtung erworben und 10 Schnitte von jeder Probe werden an die NU Pathology Core Facility (NU PCF) übermittelt. Die Schnitte werden chargenweise geschnitten (mit Vor- und Nachproben in der gleichen Charge), kalt versandt und innerhalb einer Woche nach dem Schneiden für die Immunhistochemie verarbeitet.

Die Konformitätsbewertung erfolgt anhand von Patiententagebüchern, Pillenzählungen und dem Wiegen von zurückgegebenen Arzneimittel- (Gel-) Kanistern.

Die Patienten werden beim postoperativen Besuch (ca. 7-14 Tage nach der Operation) und telefonisch 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs auf unerwünschte Ereignisse untersucht.