4-гидрокситамоксифен или цитрат тамоксифена при лечении женщин с недавно диагностированной протоковой карциномой молочной железы in situ

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое предоперационное исследование 0,228% геля 4-гидрокси-тамоксифена (4-OHT) по сравнению с пероральным тамоксифеном (ТАМ) 20 мг в день. Исследуемая популяция будет состоять из 112 женщин в пре- и постменопаузе с DCIS любой степени, ER-положительным, непальпируемым DCIS без признаков инвазии, обнаруженных при диагностической пункционной биопсии (DCNB). Чтобы набрать в общей сложности 112 участников с DCIS в течение 22 месяцев, 20 подходящих участников будут проверяться в трех участвующих учреждениях в месяц с запланированным среднемесячным набором 5 участников в месяц. Мы предполагаем, что 22 женщины (20% набранной популяции, 11 женщин в группе) будут бесценны из-за наличия непредвиденного инвазивного заболевания в образце терапевтического хирургического иссечения (TSE) или отсутствия остаточной DCIS в TSE, поэтому что в общей сложности 90 женщин (45 в каждой группе) будут оцениваться по конечным точкам исследования. Эти оценки основаны на данных из базы данных Линн Сейдж Университета штата Нью-Йорк: за шестилетний период с 2000 по 2005 г. доля женщин с диагнозом DCIS при пункционной биопсии, у которых не было остаточного DCIS в TSE, составляла 2,5% и у женщин с инвазивным заболеванием (T1a или выше) в TSE, когда DCNB показал чистый DCIS, было 13,3%, что очень похоже на данные, представленные Bonnett et. др. [56], которые обнаружили, что 13% поражений DCIS, наблюдаемых на DCNB (29/122), на самом деле были инвазивными при TSE. Что касается расовых / этнических групп, 25,6% населения DCIS в НУ имели неевропейское происхождение (18% африканцы, 4% латиноамериканцы, 3,5% другие). В WU более высокая доля афроамериканских женщин с DCIS (24% и 21% соответственно).

Согласие участников будет получено после диагностической биопсии центральной иглы во время первоначальной хирургической консультации. Исходные оценки включают историю болезни, сбор аспирационной жидкости из сосков (NAF), объяснение применения геля, опросник BESS (оценка симптомов) и забор крови для клинических и исследовательских лабораторий, включая плазменный эстрадиол, прогестерон и ФСГ (срочно), общий анализ крови, биохимический профиль, печень тесты функции почек, фактор VIII, фактор фон Виллебранда, фактор IX и общий белок S, плазму на инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), и экстракцию ДНК для оценки полиморфизмов в гены метаболизма тамоксифена. В Northwestern плазма и РНК из крови будут собираться до и после лечения и будут храниться для будущего протеомного анализа и фингерпринтинга экспрессии генов.

Период обкатки не планируется. Фаза вмешательства начнется в течение 5 дней после рандомизации и закончится за день до хирургической резекции. Группа 4-OHT будет наносить активный гель по 2 мг в день на каждую грудь в течение 4-10 недель и принимать перорально плацебо. Группа ТАМ будет принимать 20 мг ТАМ перорально ежедневно и наносить гель-плацебо. Последняя доза исследуемого препарата будет использована утром накануне операции.

Участникам будут отправлены две канистры по 100 мл 4-OHT или геля плацебо плюс 130 капсул тамоксифена или перорального плацебо во время рандомизации. Участники будут принимать исследуемые агенты в течение 4-10 недель (минимум). Однако, если операцию необходимо отложить после 8-недельного периода исследования по клиническим причинам (например, планирование пластической операции), участнику будут отправлены дополнительные лекарства по почте, чтобы позволить продолжить терапию до дня, предшествующего операции, до максимальной продолжительности 10. недели.

За день до операции будут повторены исходные оценки (за исключением определения менопаузы и полиморфизма генов метаболизма тамоксифена, но с добавлением анализа крови на метаболиты тамоксифена и определение изомера E и Z 4-OHT). При неизбежных обстоятельствах посещение в конце вмешательства будет разрешено в день операции до ТГЭ. Во время TSE жировая ткань молочной железы из хирургического образца будет мгновенно заморожена и сохранена при температуре -800°C для измерения метаболитов ТАМ. Парафиновый блок образцов DCNB и TSE будет получен рекрутинговым учреждением, а 10 срезов от каждого образца будут отправлены в Центральный центр патологии НУ (NU PCF). Срезы будут нарезаны партиями (пре- и пост-образцы в одной партии), отправлены в холодном виде и обработаны для иммуногистохимии в течение недели после срезов.

Оценка соблюдения режима будет проводиться с помощью дневников пациентов, подсчета таблеток и взвешивания возвращенных канистр с лекарствами (гелями).

Пациенты будут оцениваться на предмет нежелательных явлений во время послеоперационного визита (примерно через 7–14 дней после операции) и по телефону через 30 дней после введения последней дозы исследуемого агента.