4-idrossitamoxifene o citrato di tamoxifene nel trattamento di donne con carcinoma mammario duttale di nuova diagnosi in situ

Questo è uno studio prechirurgico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 4-idrossi-tamoxifene (4-OHT) gel allo 0,228% rispetto al tamoxifene orale (TAM) 20 mg al giorno. La popolazione dello studio sarà composta da 112 donne in pre e postmenopausa con DCIS di qualsiasi grado, ER positivo, DCIS non palpabile senza evidenza di invasione riscontrata alla biopsia con ago diagnostico (DCNB). Al fine di accumulare un totale di 112 partecipanti con DCIS per un periodo di 22 mesi, 20 partecipanti ammissibili in totale saranno sottoposti a screening presso le tre istituzioni partecipanti al mese con un reclutamento mensile medio pianificato di 5 partecipanti totali al mese. Partiamo dal presupposto che 22 donne (il 20% della popolazione reclutata, 11 donne per braccio) non saranno valutabili a causa della presenza di una malattia invasiva imprevista nel campione di escissione chirurgica terapeutica (TSE) o dell'assenza di CDIS residuo nella TSE, quindi che un totale di 90 donne (45 per braccio) saranno valutabili per gli endpoint dello studio. Queste stime si basano sui numeri del Lynn Sage Database di NU: nel periodo di sei anni 2000-2005, la frazione di donne con diagnosi di DCIS sulla biopsia con ago del nucleo che non hanno riscontrato DCIS residuo nella TSE era del 2,5% e quello delle donne con malattia invasiva (T1a o superiore) nella TSE quando il DCNB mostrava DCIS puro era del 13,3%, molto simile ai dati riportati da Bonnett et. al. [56] che hanno scoperto che il 13% delle lesioni DCIS pure osservate su DCNB (29/122) erano in realtà invasive nella TSE. Per quanto riguarda i gruppi razziali/etnici, il 25,6% della popolazione DCIS presso NU era di origine non europea (18% africana, 4% ispanica, 3,5% altro). WU ha frazioni più elevate di donne afroamericane con DCIS (rispettivamente 24% e 21%).

I partecipanti saranno acconsentiti dopo l'agobiopsia diagnostica del nucleo al momento della consultazione chirurgica iniziale. Le valutazioni di base includono anamnesi, raccolta del fluido aspirato dal capezzolo (NAF), spiegazione dell'applicazione del gel, questionario BESS (valutazione dei sintomi) e prelievo di sangue per laboratori clinici e di ricerca tra cui estradiolo plasmatico, progesterone e FSH (affrettato), emocromo, profilo chimico, test del fegato e test di funzionalità renale, fattore VIII, fattore di von Willebrand, fattore IX e proteina S totale, plasma per fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) e globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) ed estrazione del DNA per la valutazione dei polimorfismi in geni del metabolismo del tamoxifene Al Northwestern il plasma e l'RNA dal sangue saranno raccolti prima e dopo il trattamento e saranno conservati per future impronte proteomiche e di espressione genica

Non è previsto alcun periodo di rodaggio. La fase di intervento inizierà entro 5 giorni dalla randomizzazione e terminerà il giorno prima della resezione chirurgica. Il gruppo 4-OHT applicherà gel attivo 2 mg al giorno a ciascun seno per 4-10 settimane e assumerà placebo orale. Il gruppo TAM assumerà 20 mg di TAM per via orale al giorno e applicherà gel placebo. L'ultima dose del farmaco in studio verrà utilizzata la mattina del giorno prima dell'intervento.

Ai partecipanti verranno spediti due contenitori da 100 ml di gel 4-OHT o placebo più 130 capsule di tamoxifene o placebo orale al momento della randomizzazione. I partecipanti assumeranno gli agenti dello studio per 4-10 settimane (minimo). Tuttavia, se l'intervento chirurgico deve essere ritardato oltre il periodo di studio di 8 settimane per motivi clinici (ad es. Programmazione con chirurgia plastica) al partecipante verranno inviati ulteriori farmaci per posta per consentire la continuazione della terapia fino al giorno prima dell'intervento fino a una durata massima di 10 settimane.

Il giorno prima dell'intervento, verranno ripetute le valutazioni di base (ad eccezione della determinazione della menopausa e dei polimorfismi genici del metabolismo del tamoxifene, ma con l'aggiunta del prelievo di sangue per i metaboliti del tamoxifene e la determinazione degli isomeri E e Z 4-OHT). In circostanze inevitabili, la visita di fine intervento sarà consentita il giorno dell'intervento prima della TSE. Durante la TSE il tessuto adiposo mammario del campione chirurgico sarà congelato e conservato a -80°C per la misurazione dei metaboliti TAM. Il blocco di paraffina dei campioni DCNB e TSE sarà acquisito dall'istituto di reclutamento e 10 sezioni da ciascun campione inviato alla NU Pathology Core Facility (NU PCF). Le sezioni verranno tagliate in lotti (con pre e post-campioni nello stesso lotto), spedite fredde e processate per immunoistochimica entro una settimana dal sezionamento.

La valutazione della conformità avverrà attraverso i diari dei pazienti, il conteggio delle pillole e la pesatura dei contenitori di farmaci (gel) restituiti.

I pazienti saranno valutati per eventi avversi alla visita post-chirurgica (circa 7-14 giorni dopo l'intervento chirurgico) e per telefono a 30 giorni dopo l'ultima dose dell'agente in studio.