Cytrynian 4-hydroksytamoksyfenu lub tamoksyfenu w leczeniu kobiet z nowo rozpoznanym przewodowym rakiem piersi in situ

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie przedoperacyjne 0,228% 4-hydroksy-tamoksyfenu (4-OHT) w żelu w porównaniu z doustnym tamoksyfenem (TAM) w dawce 20 mg dziennie. Badana populacja będzie składać się ze 112 kobiet przed i po menopauzie z dowolnym stopniem DCIS, ER dodatnim, niewyczuwalnym DCIS bez dowodów inwazji stwierdzonych w diagnostycznej biopsji gruboigłowej (DCNB). W celu zgromadzenia łącznie 112 uczestników z DCIS w okresie 22 miesięcy, łącznie 20 kwalifikujących się uczestników będzie sprawdzanych w trzech uczestniczących instytucjach miesięcznie, przy planowanej średniej miesięcznej rekrutacji łącznie 5 uczestników miesięcznie. Zakładamy, że 22 kobiety (20% rekrutowanej populacji, 11 kobiet na ramię) będą nieocenione ze względu na obecność nieoczekiwanej choroby inwazyjnej w próbce terapeutycznego chirurgicznego wycięcia (TSE) lub brak resztkowego DCIS w TSE, więc że łącznie 90 kobiet (45 na ramię) będzie można ocenić pod kątem punktów końcowych badania. Szacunki te opierają się na liczbach z bazy danych Lynn Sage z NU: w okresie sześciu lat 2000-2005 odsetek kobiet, u których zdiagnozowano DCIS na podstawie biopsji gruboigłowej, u których stwierdzono brak resztkowego DCIS w TSE, wynosił 2,5%, a u kobiet z chorobą inwazyjną (T1a lub wyższą) w TSE, gdy DCNB wykazało, że czysty DCIS wynosił 13,3%, co jest bardzo podobne do danych przedstawionych przez Bonnetta i in. glin. [56], który stwierdził, że 13% czystych zmian DCIS obserwowanych w DCNB (29/122) było w rzeczywistości inwazyjnych w TSE. Jeśli chodzi o grupy rasowe / etniczne, 25,6% populacji DCIS w NU było pochodzenia pozaeuropejskiego (18% Afrykańczyków, 4% Latynosów, 3,5% innych). WU ma wyższy odsetek kobiet Afroamerykanek z DCIS (odpowiednio 24% i 21%).

Zgoda uczestników zostanie wyrażona po wykonaniu diagnostycznej biopsji gruboigłowej podczas wstępnej konsultacji chirurgicznej. Ocena wyjściowa obejmuje historię medyczną, pobranie aspiratu sutków (NAF), wyjaśnienie stosowania żelu, kwestionariusz BESS (ocena objawów) oraz pobranie krwi do laboratoriów klinicznych i badawczych, w tym estradiolu, progesteronu i FSH w osoczu (w pośpiechu), CBC, profil chemiczny, wątroba i testów czynności nerek, czynnika VIII, czynnika von Willebranda, czynnika IX i białka całkowitego S, osocza na obecność insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) oraz ekstrakcji DNA w celu oceny polimorfizmów w geny metabolizmu tamoksyfenu. W Northwestern osocze i RNA z krwi będą pobierane przed i po leczeniu i będą przechowywane do przyszłych badań proteomicznych i ekspresji genów

Nie przewiduje się okresu docierania. Faza interwencji rozpocznie się w ciągu 5 dni po randomizacji i zakończy się w dniu poprzedzającym resekcję chirurgiczną. Grupa 4-OHT będzie aplikować aktywny żel w dawce 2 mg dziennie na każdą pierś przez 4-10 tygodni i przyjmować doustne placebo. Grupa TAM będzie codziennie przyjmować doustnie 20 mg TAM i stosować żelowe placebo. Ostatnia dawka badanego leku zostanie podana rano w dniu poprzedzającym operację.

Uczestnikom zostaną wysłane dwa pojemniki 100 ml żelu 4-OHT lub placebo plus 130 kapsułek tamoksyfenu lub doustnego placebo w czasie randomizacji. Uczestnicy wezmą udział w badaniu przez 4-10 tygodni (minimum). Jeśli jednak operacja musi zostać opóźniona poza 8-tygodniowy okres badania z powodów klinicznych (np. planowanie operacji plastycznej), uczestnik otrzyma pocztą dodatkowe leki, aby umożliwić kontynuację terapii do dnia poprzedzającego operację, maksymalnie przez 10 tygodnie.

W dniu poprzedzającym operację zostaną powtórzone podstawowe oceny (z wyjątkiem oznaczania menopauzy i polimorfizmów genów metabolizmu tamoksyfenu, ale z dodatkiem pobrania krwi na metabolity tamoksyfenu i oznaczania izomerów E i Z 4-OHT). W nieuniknionych okolicznościach koniec wizyty interwencyjnej będzie dozwolony w dniu operacji przed wystąpieniem TSE. Podczas TSE tkanka tłuszczowa piersi z próbki chirurgicznej zostanie szybko zamrożona i przechowywana w temperaturze -80°C do pomiaru metabolitów TAM. Bloczek parafinowy z próbek DCNB i TSE zostanie pobrany przez instytucję rekrutującą, a 10 skrawków z każdej próbki przesłanej do NU Pathology Core Facility (NU PCF). Skrawki będą cięte partiami (z próbkami wstępnymi i końcowymi w tej samej partii), wysyłane na zimno i przetwarzane do immunohistochemii w ciągu tygodnia od pocięcia.

Ocena zgodności zostanie przeprowadzona na podstawie dzienników pacjentów, liczenia tabletek i ważenia zwróconych pojemników z lekami (żelami).

Pacjenci będą oceniani pod kątem zdarzeń niepożądanych podczas wizyty pooperacyjnej (około 7-14 dni po operacji) i telefonicznie po 30 dniach od ostatniej dawki badanego środka.