4-Hydroxytamoxifène ou citrate de tamoxifène dans le traitement des femmes atteintes d'un carcinome canalaire du sein nouvellement diagnostiqué in situ

Il s'agit d'un essai préchirurgical randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de 0,228 % de gel de 4-hydroxy-tamoxifène (4-OHT) par rapport au tamoxifène oral (TAM) 20 mg par jour. La population à l'étude sera composée de 112 femmes pré- et post-ménopausées présentant un CCIS de tout grade, un CCIS ER positif, un CCIS non palpable sans aucun signe d'invasion trouvé lors d'une biopsie diagnostique à l'aiguille centrale (DCNB). Afin d'accumuler un total de 112 participants avec DCIS sur une période de 22 mois, 20 participants éligibles au total seront sélectionnés dans les trois institutions participantes par mois avec un recrutement mensuel moyen prévu de 5 participants au total par mois. Nous supposons que 22 femmes (20 % de la population recrutée, 11 femmes par bras) ne seront pas évaluables en raison de la présence d'une maladie invasive imprévue dans l'échantillon d'exérèse chirurgicale thérapeutique (EST) ou de l'absence de CCIS résiduel dans l'EST, donc qu'un total de 90 femmes (45 par bras) seront évaluables pour les critères d'évaluation de l'étude. Ces estimations sont basées sur les chiffres de la base de données Lynn Sage du NU : sur la période de six ans 2000-2005, la proportion de femmes diagnostiquées avec un CCIS lors d'une biopsie au trocart qui n'avaient pas de CCIS résiduel dans l'EST était de 2,5 % et celle des femmes atteintes d'une maladie invasive (T1a ou plus) dans le TSE lorsque le DCNB a montré un CCIS pur était de 13,3 %, très similaire aux données rapportées par Bonnett et. Al. [56] qui ont trouvé que 13 % des lésions pures de CCIS vues au DCNB (29/122) étaient en fait invasives dans le TSE. En ce qui concerne les groupes raciaux/ethniques, 25,6 % de la population CCIS au NU étaient d'ascendance non européenne (18 % Africains, 4 % Hispaniques, 3,5 % autres). WU a des fractions plus élevées de femmes afro-américaines atteintes de CCIS (24 % et 21 % respectivement).

Les participants seront consentants après une biopsie diagnostique à l'aiguille centrale au moment de la consultation chirurgicale initiale. Les évaluations de base comprennent les antécédents médicaux, la collecte de liquide d'aspiration du mamelon (NAF), l'explication de l'application du gel, le questionnaire BESS (évaluation des symptômes) et le prélèvement sanguin pour les laboratoires cliniques et de recherche, y compris l'œstradiol plasmatique, la progestérone et la FSH (précipitée), le CBC, le profil chimique, le foie et tests de la fonction rénale, facteur VIII, facteur von Willebrand, facteur IX et protéine S totale, plasma pour le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), et extraction d'ADN pour l'évaluation des polymorphismes chez gènes du métabolisme du tamoxifène. Chez Northwestern, le plasma et l'ARN du sang seront collectés avant et après le traitement et seront stockés pour de futures empreintes protéomiques et d'expression génique

Aucune période de rodage n'est prévue. La phase d'intervention commencera dans les 5 jours suivant la randomisation et se terminera le jour précédant la résection chirurgicale. Le groupe 4-OHT appliquera un gel actif 2 mg par jour sur chaque sein pendant 4 à 10 semaines et prendra un placebo par voie orale. Le groupe TAM prendra 20 mg de TAM par voie orale par jour et appliquera un gel placebo. La dernière dose du médicament à l'étude sera utilisée le matin du jour précédant la chirurgie.

Les participants recevront deux bidons de 100 ml de 4-OHT ou de gel placebo plus 130 gélules de tamoxifène ou de placebo oral au moment de la randomisation. Les participants prendront des agents d'étude pendant 4 à 10 semaines (minimum). Cependant, si la chirurgie doit être retardée au-delà de la période d'étude de 8 semaines pour des raisons cliniques (par exemple, planifier une chirurgie plastique), le participant recevra des médicaments supplémentaires par courrier pour permettre la poursuite du traitement jusqu'à la veille de la chirurgie jusqu'à une durée maximale de 10 semaines.

La veille de la chirurgie, les évaluations de base seront répétées (à l'exception de la détermination de la ménopause et des polymorphismes des gènes du métabolisme du tamoxifène, mais avec l'ajout d'une prise de sang pour les métabolites du tamoxifène et la détermination des isomères E et Z 4-OHT). Dans des circonstances inévitables, la visite de fin d'intervention sera autorisée le jour de la chirurgie avant l'EST. Pendant l'EST, le tissu adipeux mammaire de l'échantillon chirurgical sera congelé et stocké à -80°C pour la mesure des métabolites TAM. Le bloc de paraffine des échantillons DCNB et TSE sera acquis par l'institution de recrutement et 10 sections de chaque spécimen soumis au NU Pathology Core Facility (NU PCF). Les coupes seront coupées en lots (avec des pré- et post-échantillons dans le même lot), expédiées à froid et traitées pour l'immunohistochimie dans la semaine suivant la coupe.

L'évaluation de la conformité se fera par le biais des journaux des patients, du nombre de pilules et de la pesée des cartouches de médicaments (gel) retournées.

Les patients seront évalués pour les événements indésirables lors de la visite post-chirurgicale (environ 7 à 14 jours après la chirurgie) et par téléphone 30 jours après la dernière dose de l'agent de l'étude.