4-Hydroxytamoxifen eller Tamoxifen Citrate til behandling af kvinder med nyligt diagnosticeret duktalt brystcarcinom in situ

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret prækirurgisk forsøg med 0,228 % 4-hydroxy-tamoxifen (4-OHT) gel vs. oral tamoxifen (TAM) 20 mg dagligt. Undersøgelsespopulationen vil bestå af 112 præ- og postmenopausale kvinder med en hvilken som helst grad af DCIS, ER-positiv, ikke-palpabel DCIS uden tegn på invasion fundet på diagnostisk core needle biopsi (DCNB). For at akkumulere i alt 112 deltagere med DCIS over en periode på 22 måneder, vil i alt 20 kvalificerede deltagere blive screenet på de tre deltagende institutioner om måneden med en planlagt gennemsnitlig månedlig rekruttering på 5 deltagere i alt om måneden. Vi antager, at 22 kvinder (20 % af den rekrutterede befolkning, 11 kvinder pr. arm) vil være uvurderlige på grund af tilstedeværelsen af ​​uventet invasiv sygdom i den terapeutiske kirurgiske excisionsprøve (TSE), eller fraværet af resterende DCIS i TSE, så at i alt 90 kvinder (45 pr. arm) vil være evaluerbare for undersøgelsens endepunkter. Disse estimater er baseret på tal fra Lynn Sage Database of NU: over seksårsperioden 2000-2005 var andelen af ​​kvinder diagnosticeret med DCIS på kernenålebiopsi, som ikke havde nogen resterende DCIS i TSE, 2,5 % og den for kvinder med invasiv sygdom (T1a eller større) i TSE, når DCNB viste ren DCIS var 13,3%, meget lig de data rapporteret af Bonnett et. al. [56] som fandt ud af, at 13 % af rene DCIS-læsioner set på DCNB (29/122) faktisk var invasive i TSE. Med hensyn til race/etniske grupper var 25,6% af DCIS-befolkningen ved NU af ikke-europæisk afstamning (18% afrikanske, 4% latinamerikanske, 3,5% andre). WU har højere andel af afroamerikanske kvinder med DCIS (henholdsvis 24 % og 21 %).

Deltagerne vil få samtykke efter diagnostisk kernenålebiopsi på tidspunktet for den indledende kirurgiske konsultation. Baselinevurderinger inkluderer sygehistorie, opsamling af brystvorteaspiratvæske (NAF), forklaring af gelpåføring, BESS-spørgeskema (symptomvurdering) og blodprøvetagning til kliniske og forskningslaboratorier, herunder plasmaøstradiol, progesteron og FSH (forhastet), CBC, kemiprofil, lever og nyrefunktionstest, faktor VIII, von Willebrand faktor, faktor IX og total protein S, plasma for insulinlignende vækstfaktor (IGF-1) og kønshormonbindende globulin (SHBG) og DNA-ekstraktion til vurdering af polymorfismer i tamoxifen metabolisme gener. På Northwestern vil plasma og RNA fra blod blive indsamlet før og efter behandling og vil blive opbevaret til fremtidig proteomisk og genekspressions fingeraftryk

Der er ikke planlagt en indkøringsperiode. Interventionsfasen begynder inden for 5 dage efter randomisering og slutter dagen før kirurgisk resektion. 4-OHT-gruppen vil anvende aktiv gel 2 mg dagligt til hvert bryst i 4-10 uger og tage oral placebo. TAM-gruppen vil tage 20 mg TAM oralt dagligt og anvende gel placebo. Den sidste dosis af undersøgelsesmedicin vil blive brugt om morgenen dagen før operationen.

Deltagerne vil få tilsendt to 100 ml dåser med 4-OHT eller placebo gel plus 130 kapsler tamoxifen eller oral placebo på tidspunktet for randomisering. Deltagerne vil tage studieagenter i 4-10 uger (minimum). Men hvis operationen af ​​kliniske årsager skal forsinkes ud over undersøgelsesperioden på 8 uger (f.eks. planlægning med plastikkirurgi), vil deltageren få tilsendt yderligere medicin med posten for at tillade fortsættelse af behandlingen indtil dagen før operationen op til en maksimal varighed på 10 uger.

Dagen før operationen vil baseline-vurderinger blive gentaget (med undtagelse af menopausal bestemmelse og tamoxifen-metabolisme-genpolymorfismer, men med tilføjelse af blodprøver for tamoxifen-metabolitter og E- og Z 4-OHT-isomerbestemmelse). Under uundgåelige omstændigheder vil afslutningen af ​​interventionsbesøg være tilladt på operationsdagen før TSE. Under TSE vil bryst fedtvæv fra den kirurgiske prøve blive lynfrosset og opbevaret ved -800C til måling af TAM-metabolitter. Paraffinblokken af ​​DCNB- og TSE-prøverne vil blive erhvervet af den rekrutterende institution og 10 sektioner fra hver prøve, der indsendes til NU Pathology Core Facility (NU PCF). Sektionerne vil blive skåret i batches (med præ- og post-prøver i samme batch), forsendet koldt og behandlet til immunhistokemi inden for en uge efter sektionering.

Overholdelsesvurdering vil ske gennem patientdagbøger, pilletal og vejning af returnerede lægemiddel (gel)-beholdere.

Patienterne vil blive vurderet for uønskede hændelser ved det post-kirurgiske besøg (ca. 7-14 dage efter operationen) og telefonisk 30 dage efter den sidste dosis af studiemiddel.