Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und/oder Aspirin zur Vorbeugung von gewohnheitsmäßigen Abtreibungen (HABENOX)

Hintergrund: Die Prävalenz von Spontanaborten liegt bei 1000-1500/10000 Schwangerschaften pro Jahr, was bedeutet, dass 10-15% aller Schwangerschaften mit einem Abort enden; 1/10 dieser Aborte sind rezidivierend (1 % aller Schwangerschaften). Bei etwa der Hälfte der Frauen mit habituellen Aborten (HAB) wird eine erbliche (F V Leiden, F II (Prothrombin)-Mutation, Protein C, S-Mangel und Antithrombin) oder erworbene (Antiphospholipid-Antikörper) Thrombophilie beobachtet. Die Wirksamkeit der medizinischen Behandlung von Patienten mit HAB in der Vorgeschichte muss noch vollständig nachgewiesen werden. Wir haben kürzlich gezeigt, dass niedermolekulares Heparin (LMWH) bei der Vorbeugung von thromboembolischen Komplikationen bei Schwangeren genauso wirksam ist wie unfraktioniertes Heparin und weniger Blutungskomplikationen (UFH) verursacht und keine osteoporotische Wirkung hat. LMWH könnte während langer Behandlungszeiten (7-8 Monate) sicherer sein als UF-Heparin.

Studiendesign: Randomisierte placebokontrollierte multizentrische Studie.

Zentren: Helsinki (2), Oulu (1), Stockholm (1), Leiden (1)

Anzahl der Patienten pro Studie: 90 Patienten pro Gruppe, 270 insgesamt

Fahrplan: Beginn 2/2002, Ende 31.12.2007

Drogen:

HABENOX 1 und 2: Studiengruppen Gruppe 1: Enoxaparin 40 mg + Placebo, Gruppe 2: Enoxaparin 40 + ASS 100 mg, Gruppe 3: ASS.

HABENOX 3: Studiengruppen Gruppe 1: Enoxaparin 40 zweimal täglich + Placebo o.d., Gruppe 2: Enoxaparin 40 mg zweimal täglich + ASS 100 mg o.d.

Zeitrahmen: ein Jahr seit Studienbeginn mit primären Endpunkten: Lebendgeburten (> 37. Schwangerschaftswoche) und vorzeitige Lebendgeburten (> 24, aber < 37. Schwangerschaftswoche)

Primäre Endpunkte: Schwangerschaftsausgang: Lebendgeburten (> 37. Schwangerschaftswoche), vorzeitige Lebendgeburten (> 24., aber < 37. Schwangerschaftswoche). Sekundäre Endpunkte: Blutungskomplikationen, intrauterine Wachstumsverzögerung (<-2SD), Präeklampsie , Abbruch der Plazentae,

Einschlusskriterien: Drei oder mehr aufeinanderfolgende Abtreibungen im ersten Trimester (ad h 12+6 Wochen) oder zwei Abtreibungen im zweiten Trimester (ad h 13 Wochen-23+6 Wochen) oder ein Abort im dritten Trimester (24 Wochen oder mehr) mit einem ersten Abtreibungen im zweiten Trimester. Abhängig vom Ergebnis des Thrombophilietests (getestet vor der Schwangerschaft) werden die Patientinnen in eine der drei Teilstudien aufgenommen:

1. HABENOX 1: diejenigen, die einen positiven Thrombophiliatest haben: F V Leiden (heterozygot) oder Protein C- oder S-Mangel oder Anticardiolipin-Antikörper (niedriger bis mittlerer Wert), Prothrombin-Genmutation oder hoher F VIII-Wert.
2. HABENOX 2: Personen mit negativem Thrombophilie-Test
3. HABENOX 3: Personen mit „Hochrisiko“-Thrombophilie: positive kombinierte Thrombophilie, FV Leiden (homozygot), Anticardiolipin-Antikörper (hohe Konzentration >40), Lupusantikoagulans oder AT III-Mangel.

Während der nächsten Schwangerschaft wird die Patientin, wenn die Einschlusskriterien erfüllt sind, gebeten, ihre Einverständniserklärung zu unterschreiben, und sie wird einer der drei Behandlungsgruppen zugeteilt. Die Behandlung wird vor der 7. Schwangerschaftswoche begonnen. Bei Studienbeginn und Nachuntersuchungen werden Plasma, Serum und 20 ml Morgenurin eingefroren (später analysiert auf Antithrombin, Protein S, C, APC-Verhältnis, PAI1, PAI2, U-PAR, D-Dimer, Thrombin-Antithrombin (TAT) Komplex, CRP, TNFalpha(+-Rezeptor), ICAM, VEGF(+-Rezeptor), im Urin stabile Metaboliten von Thromboxan und Prostacyclin.

Nachsorge: US/Doppler + geburtshilfliche Kontrolle in der 8., 10., 14., 18., 24., 28., 32. und 36. Schwangerschaftswoche Abschluss: In der Gruppe der Kombinationsmedikation wird die Tabletteneinnahme in der 36. Schwangerschaftswoche beendet. nung. NMH wird bei allen Patientinnen nach der Entbindung begonnen und 6 Wochen nach der Geburt fortgesetzt.