Ruxolitinib mit präoperativer Chemotherapie bei dreifach negativer entzündlicher Brca
Phase-II-Studie zur Kombination von Ruxolitinib (INCB018242) mit präoperativer Chemotherapie bei dreifach negativem entzündlichem Brustkrebs nach Abschluss einer Phase-I-Kombinationsstudie bei rezidivierendem/metastatischem Brustkrebs
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Diese Studie hat zwei Phasen. Das Ziel von Phase I ist es, die maximale Dosis (MTD) von Ruxolitinib in Kombination mit der Standarddosis von Paclitaxel zu finden, die wöchentlich bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs verabreicht wird. Drei Teilnehmer werden mit einer Ruxolitinib-Dosis von 10 mg oral zweimal täglich mit wöchentlichem Paclitaxel aufgenommen. Wenn nach 6-wöchiger Behandlung (zwei Zyklen) keine dosislimitierende Toxizität festgestellt wird, wird die Dosis von Ruxolitinib unter Verwendung eines standardmäßigen 3+3-Designs eskaliert, bis bei 2 Teilnehmern eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt. Die Dosis unterhalb der DLT wird als MTD bezeichnet und diese Dosis von Ruxolitinib wird in der präoperativen Phase-II-Studie für dreifach negative IBC verwendet.
Während Zyklus 1 kommt der Teilnehmer jede Woche in die Klinik. Bei jedem Besuch wird der Teilnehmer körperlich untersucht und ihm werden Fragen zum allgemeinen Gesundheitszustand und spezifische Fragen zu Problemen gestellt, die der Teilnehmer möglicherweise mit Medikamenten hat. Etwa 2-3 zusätzliche Esslöffel Blut werden abgenommen, bevor der Teilnehmer mit Ruxolitinib beginnt, am Tag 1 des Zyklus 2, am Tag 1 des Zyklus 3 und am Ende der Studie für Forschungsbluttests. Da diese Tests zu Forschungszwecken durchgeführt werden und ihr klinischer Nutzen unbekannt ist, erhält der Teilnehmer die Ergebnisse dieser Tests nicht. Der Prüfarzt wird den Tumor des Teilnehmers alle 2 Zyklen durch CT-Scans oder MRT beurteilen. Wenn der Teilnehmer außerdem sichtbare oder tastbare (fühlbare) Tumore hat, werden diese vom Studienarzt des Teilnehmers in der Klinik gemessen. Wenn der Teilnehmer in der Vorgeschichte Knochenkrebs hatte oder einen Verdacht auf Knochenkrebs hatte, wird ein Knochenscan durchgeführt, bevor der Teilnehmer mit Ruxolitinib beginnen kann. Der Knochenscan kann alle 2 Zyklen und am Ende der Studie wiederholt werden, wenn der teilnehmende Studienarzt der Ansicht ist, dass dies klinisch erforderlich ist. Ansonsten muss es nicht wiederholt werden. Es können Fotos vom Tumor des Teilnehmers gemacht werden, um das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung zu beurteilen.
In der Phase-II-Phase der Studie werden Teilnehmerinnen mit dreifach negativem entzündlichem Brustkrebs mit Ruxolitinib in Kombination mit 12 Wochen wöchentlich Paclitaxel behandelt, gefolgt von einer Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) zur Standardbehandlung. Geeignete Teilnehmerinnen erhalten eine chirurgische Mastektomie mit anschließender Bestrahlung. Die Phase-II-Studie beginnt, sobald die Phase-I-Studie abgeschlossen ist.
Während der Phase-II-Studie erhalten die Teilnehmerinnen eine Forschungsbiopsie der Brust, gefolgt von einer Woche Ruxolitinib, die zweimal täglich verabreicht wird. Dann wird eine zweite Forschungsbiopsie der Brust durchgeführt und die Teilnehmerinnen erhalten dann 12 Wochen lang eine Kombination aus Ruxolitinib (mit der in der Phase-I-Studie definierten MTD-Dosis) und Standarddosis Paclitaxel. Die Teilnehmer werden während der Behandlung wöchentlich gesehen. Eine Woche nach Abschluss der Kombinationstherapie erhalten die Teilnehmer alle 2 Wochen für 4 Zyklen die Standarddosis Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC).
Wir werden die Wirkung der JAK-Hemmung durch Ruxolitinib auf den Tumor bewerten, indem wir die pSTAT3+-Expression der Forschungsbiopsie vor der Behandlung mit der pSTAT3+-Expression der zweiten Forschungsbiopsie vergleichen, die nach einer Woche Ruxolitinib durchgeführt wurde. Teilnehmer, bei denen sich die Krankheit nach 12 Wochen Ruxolitinib und Paclitaxel, gefolgt von einer AC-Chemotherapie, zurückgebildet hat, werden einer Mastektomie unterzogen, und die Menge an verbleibendem Brustkrebs wird beurteilt. Wir werden den Grad des Restkrebses in der Mastektomie mit der Menge an pSTAT3+-Expression korrelieren, die in den Forschungsbiopsien zu sehen ist. Wir werden während der Behandlung standardmäßige Bluttests, IL-6- und CRP-Spiegel überprüfen, um zu sehen, ob sich die Spiegel als Reaktion auf die Behandlung mit Ruxolitinib ändern. Dies kann eine einfachere Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung sein. Nach der Mastektomie wird eine Standardstrahlentherapie durchgeführt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Phase I
- Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:
- Die Teilnehmer müssen histologisch bestätigten Brustkrebs haben, der metastasiert oder inoperabel ist und für den es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
- Patienten dürfen nicht > 2 vorherige Chemotherapien gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben.
- Es ist entweder eine messbare oder eine auswertbare Krankheit erlaubt.
- Alter ≥18 Jahre. Weil derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Ruxolitinib bei Teilnehmern verfügbar sind
- Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
- ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Anhang A).
- Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
- Leukozyten ≥3.000/μl
- Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
- Blutplättchen ≥100.000/μl
- Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
- Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininspiegeln im institutionellen Normalbereich
- Sowohl Männer als auch Frauen sind erlaubt.
- Die Wirkungen von Ruxolitinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
- Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
Ausschlusskriterien:
Phase I
- Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.
- Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung keine anderen Studienwirkstoffe erhalten.
- Teilnehmer mit unbehandelten oder unkontrollierten Hirnmetastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten und stabilen (> 4 Wochen) Hirnmetastasen sind erlaubt.
- Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ruxolitinib zurückzuführen sind.
- Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. (Siehe Anhang B für Listen- und Auswaschfristen).
- Chronische Anwendung von Kortikosteroiden über dem Äquivalent von Prednison 10 mg einmal täglich.
- Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
- Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ruxolitinib ein JAK-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ruxolitinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Ruxolitinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
- Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
- Klinisch signifikantes Malabsorptionssyndrom.
- Vorherige Chemotherapie oder Bestrahlung innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Phase I Dosisstufe 0: Paclitaxel + Ruxolitiniib 10 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 i.v. wöchentlich + Ruxolitinib 10 mg p.o. zweimal täglich für 4 Zyklen 1 Zyklus = 21 Tage Teilnehmer mit stabiler oder besserer Erkrankung haben die Möglichkeit, die Monotherapie mit 10 mg Ruxolitinib bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen des Patienten fortzusetzen. |
Andere Namen:
Andere Namen:
|
|
Experimental: Phase I Dosisstufe 1: Paclitaxel + Ruxolitiniib 15 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 i.v. wöchentlich + Ruxolitinib 15 mg p.o. zweimal täglich für 4 Zyklen 1 Zyklus = 21 Tage Teilnehmer mit stabiler oder besserer Erkrankung haben die Möglichkeit, die Monotherapie mit 15 mg Ruxolitinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen des Patienten fortzusetzen. |
Andere Namen:
Andere Namen:
|
|
Experimental: Phase I Dosisstufe 2: Paclitaxel + Ruxolitiniib 20 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 i.v. wöchentlich + Ruxolitinib 20 mg p.o. zweimal täglich für 4 Zyklen 1 Zyklus = 21 Tage Teilnehmer mit stabiler oder besserer Erkrankung haben die Möglichkeit, die Monotherapie mit 20 mg Ruxolitinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen des Patienten fortzusetzen. |
Andere Namen:
Andere Namen:
|
|
Experimental: Phase I Dosisstufe 3: Paclitaxel + Ruxolitiniib 25 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 i.v. wöchentlich + Ruxolitinib 25 mg p.o. zweimal täglich für 4 Zyklen 1 Zyklus = 21 Tage Teilnehmer mit stabiler oder besserer Erkrankung haben die Möglichkeit, die Monotherapie mit 20 mg Ruxolitinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen des Patienten fortzusetzen. |
Andere Namen:
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Maximal verträgliche Dosis (MTD) von Ruxolitinib [Phase I]
Zeitfenster: Die Teilnehmer wurden vor jeder Paclitaxel-Dosis mit Ruxolitinib untersucht; Der Beobachtungszeitraum für die MTD-Bewertung waren die ersten 2 Behandlungszyklen. (Bis zu 8 Wochen).
|
Ruxolitinib MTD in Kombination mit Paclitaxel 80 mg/m2 intravenös (i.v.) wöchentlich wird durch die Anzahl der Patienten mit dosislimitierender Toxizität (DLT) bestimmt. Zur Definition siehe primäres DLT-Ergebnismaß
|
Die Teilnehmer wurden vor jeder Paclitaxel-Dosis mit Ruxolitinib untersucht; Der Beobachtungszeitraum für die MTD-Bewertung waren die ersten 2 Behandlungszyklen. (Bis zu 8 Wochen).
|
|
Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzender Toxizität (DLT) [Phase I]
Zeitfenster: Die Teilnehmer wurden vor jeder Paclitaxel-Dosis mit Ruxolitinib untersucht; Der Beobachtungszeitraum für die DLT-Bewertung waren die ersten 2 Behandlungszyklen. (Bis zu 8 Wochen).
|
DLT: (a) Grad >2 nicht-hämatologische, nicht-hepatische Organtoxizität, die nicht auf das Fortschreiten der Krankheit oder eine andere eindeutig identifizierte Ursache zurückzuführen ist, außer: Alopezie jeglichen Grades; Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall 3. Grades und Nüchtern-Hyperglykämie 3. Grades, die sich zu einer Thrombozytopenie 3. Grades auflöst, die länger als 24 Stunden anhält oder mit klinisch signifikanten Blutungen einhergeht; (c) Neutropenie Grad > 3, die > 4 Tage andauert oder mit Fieber einhergeht; (d) Anämie Grad > 3; Grad > 2 Gesamtbilirubin, Aspartat und Alaninaminotransaminase (AST und ALT) oder alkalische Phosphatase (ALP) über > 72 Stunden, außer: bei Ausgangswert Grad 2 infolge von Lebermetastasen, dann Werte (ALP, AST, ALT) > 10x höher Grenze des Normalen ist DLT; (e) Verzögerung der Verabreichung von Paclitaxel um mehr als 2 Wochen aufgrund von Toxizität.
|
Die Teilnehmer wurden vor jeder Paclitaxel-Dosis mit Ruxolitinib untersucht; Der Beobachtungszeitraum für die DLT-Bewertung waren die ersten 2 Behandlungszyklen. (Bis zu 8 Wochen).
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Bestes Ansprechen [Phase I]
Zeitfenster: Die Erkrankung wurde während der Behandlung alle 2 Zyklen/6 Wochen radiologisch beurteilt. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 9 Monate.
|
Das beste Ansprechen auf die Behandlung wurde gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien gemessen.
Bei Zielläsionen ist das vollständige Ansprechen (CR) das vollständige Verschwinden aller Zielläsionen und das partielle Ansprechen (PR) ist eine mindestens 30 %ige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen, wobei die Summe der LD als Referenzgrundlinie verwendet wird.
Progressive Erkrankung (PD) ist eine mindestens 20 %ige Zunahme der Summen-LD von Zielläsionen (kleinste Summen-LD-Referenz), neuer Läsionen und/oder eindeutiger Progression bestehender Nicht-Zielläsionen.
Stabile Erkrankung (SD) ist definiert als jeder Zustand, der die oben genannten Kriterien nicht erfüllt.
CR und PR erforderten eine Bestätigung nach 4 Wochen (nicht weniger als 28 Tage).
|
Die Erkrankung wurde während der Behandlung alle 2 Zyklen/6 Wochen radiologisch beurteilt. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 9 Monate.
|
|
Neutropenie aller Ursachen
Zeitfenster: Gemessen während der Behandlung und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Behandlung. Bis zu 10 Monate
|
Bewertet nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0.
Neutropenie aller Grade, ein Mangel an Neutrophilen, wird mit etablierten Methoden bestimmt.
|
Gemessen während der Behandlung und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Behandlung. Bis zu 10 Monate
|
|
Änderung des C-reaktiven Proteins gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Von Tag 1 von Zyklus 1 bis Tag 1 von Zyklus 3 (bis zu 8 Wochen)
|
C-reaktive Protein-Biomarker, die mit etablierten Methoden bewertet wurden.
Die Veränderung des Spiegels nach 2 Therapiezyklen von der Grundlinie wurde gemessen.
|
Von Tag 1 von Zyklus 1 bis Tag 1 von Zyklus 3 (bis zu 8 Wochen)
|
|
IL-6-Änderung gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Von Tag 1 von Zyklus 1 bis Tag 1 von Zyklus 3 (bis zu 8 Wochen)
|
IL-6-Biomarker, die mit etablierten Methoden bewertet wurden.
Die Veränderung der Werte nach 2 Therapiezyklen von der Grundlinie wurde gemessen.
|
Von Tag 1 von Zyklus 1 bis Tag 1 von Zyklus 3 (bis zu 8 Wochen)
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Beth Overmoyer, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Hautkrankheiten
- Neubildungen
- Neubildungen nach Standort
- Krankheitsattribute
- Brusterkrankungen
- Neoplasien der Brust
- Wiederauftreten
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Tubulin-Modulatoren
- Antimitotische Mittel
- Mitose-Modulatoren
- Antineoplastische Mittel, Phytogen
- Paclitaxel
Andere Studien-ID-Nummern
- 13-494
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .