Ruxolitinibe com quimioterapia pré-operatória para inflamação inflamatória tripla negativa
Estudo de Fase II da Combinação de Ruxolitinibe (INCB018242) com Quimioterapia Pré-operatória para Câncer de Mama Inflamatório Triplo Negativo Após a Conclusão de um Estudo de Combinação de Fase I em Câncer de Mama Recorrente/Metastático
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo tem duas fases. O objetivo da Fase I é encontrar a dose máxima (MTD) de Ruxolitinibe quando combinado com a dose padrão de paclitaxel administrada semanalmente para câncer de mama avançado ou metastático. Três participantes serão inscritos em uma dose de ruxolitinibe igual a 10 mg por via oral duas vezes ao dia com paclitaxel semanal. Se nenhuma toxicidade limitante da dose for observada após 6 semanas de tratamento (dois ciclos), a dose de ruxolitinibe será aumentada usando um desenho padrão 3+3, até que 2 participantes apresentem toxicidade limitante da dose (DLT). A dose abaixo do DLT é designada MTD e esta dose de ruxolitinib será utilizada no estudo pré-operatório de fase II para IBC triplo negativo.
Durante o Ciclo 1, o participante virá à clínica todas as semanas. Em cada visita, o participante fará um exame físico e serão feitas perguntas sobre a saúde geral e questões específicas sobre quaisquer problemas que o participante possa ter com qualquer medicamento. Cerca de 2-3 colheres de sopa adicionais de sangue serão coletadas antes do início do ruxolitinibe do participante, no Ciclo 2, Dia 1, Ciclo 3, Dia 1, e no final do estudo para exames de sangue de pesquisa. Como esses testes estão sendo realizados para pesquisa e sua utilidade clínica é desconhecida, o participante não receberá os resultados desses testes. O investigador avaliará o tumor do participante por tomografia computadorizada ou ressonância magnética a cada 2 ciclos. Além disso, se o participante tiver tumores visíveis ou que possam ser palpados (sentidos), eles serão medidos pelo médico do estudo do participante na clínica. Se o participante tiver histórico de câncer nos ossos ou suspeita de câncer nos ossos, uma cintilografia óssea será realizada antes que o participante possa iniciar o ruxolitinibe. A cintilografia óssea pode ser repetida a cada 2 ciclos e no final do estudo se o médico participante do estudo acreditar que é clinicamente necessário. Caso contrário, não precisa ser repetido. Podem ser tiradas fotografias do tumor do participante para avaliar a resposta do tumor ao tratamento.
O período de fase II do estudo tratará participantes com câncer de mama inflamatório triplo negativo com ruxolitinibe combinado com 12 semanas de paclitaxel semanal seguido por tratamento padrão Doxorrubicina e ciclofosfamida (AC), os participantes elegíveis procederão à mastectomia cirúrgica seguida de radiação. O estudo de fase II começará assim que o estudo de fase I for concluído.
Durante o estudo de fase II, os participantes farão uma biópsia de pesquisa da mama, seguida por uma semana de ruxolitinibe administrado duas vezes ao dia. Uma segunda biópsia de pesquisa da mama é então realizada e os participantes receberão uma combinação de ruxolitinibe (na dose MTD definida no estudo de fase I) e paclitaxel na dose padrão por 12 semanas. Os participantes serão vistos semanalmente durante o tratamento. Uma semana após a conclusão da terapia combinada, os participantes receberão dose padrão de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) a cada 2 semanas por 4 ciclos.
Avaliaremos o efeito da inibição de JAK por ruxolitinib no tumor comparando a expressão de pSTAT3+ da biópsia de pesquisa pré-tratamento com a expressão de pSTAT3+ na segunda biópsia de pesquisa realizada após uma semana de ruxolitinib. As participantes que apresentarem regressão da doença após 12 semanas de ruxolitinibe e paclitaxel seguidas de quimioterapia AC serão submetidas a mastectomia e a quantidade de câncer de mama residual será avaliada. Correlacionaremos o grau de câncer residual na mastectomia com a quantidade de expressão de pSTAT3+ observada nas biópsias de pesquisa. Estaremos verificando exames de sangue padrão, IL-6 e níveis de PCR durante todo o tratamento para ver se os níveis mudam em resposta ao tratamento com ruxolitinibe. Este pode ser um método mais fácil de determinar a eficácia do tratamento. A radioterapia padrão será administrada após a mastectomia.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Fase I
- Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:
- Os participantes devem ter câncer de mama confirmado histologicamente que seja metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes.
- Os pacientes podem não ter recebido > 2 quimioterapias anteriores para doença avançada.
- Doença mensurável ou avaliável é permitida.
- Idade ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis atualmente sobre o uso de ruxolitinibe em participantes
- Expectativa de vida superior a 3 meses.
- Status de desempenho ECOG ≤ 2 (consulte o Apêndice A).
- Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:
- Leucócitos ≥3.000/mcL
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
- Plaquetas ≥100.000/mcL
- Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
- Creatinina dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina sobre o normal institucional
- Homens e mulheres são permitidos.
- Os efeitos de ruxolitinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
Fase I
- Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.
- Os participantes não podem receber nenhum outro agente do estudo dentro de 2 semanas após o início do tratamento.
- Os participantes com metástases cerebrais não tratadas ou não controladas são excluídos deste ensaio clínico. Pacientes com metástase cerebral tratada e estável (> 4 semanas) são permitidos.
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ruxolitinibe.
- Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores do CYP3A4 não são elegíveis. (Consulte o Apêndice B para obter a lista e os períodos de washout).
- Uso crônico de corticosteroides em excesso do equivalente a 10 mg de prednisona uma vez ao dia.
- Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
- Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque ruxolitinibe é um inibidor de JAK com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ruxolitinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ruxolitinibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados neste estudo.
- Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
- Síndrome de má absorção clinicamente significativa.
- Quimioterapia ou radiação prévia administrada dentro de 2 semanas a partir do início do tratamento do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase I Nível de Dose 0: Paclitaxel + Ruxolitiniibe 10 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 IV semanalmente + Ruxolitinibe 10 mg VO duas vezes ao dia por 4 ciclos 1 ciclo = 21 dias Os participantes com doença estável ou melhor terão a oportunidade de continuar com o agente único Ruxolitinib 10 mg até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do paciente. |
Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: Fase I Dose Nível 1: Paclitaxel + Ruxolitiniibe 15 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 IV semanalmente + Ruxolitinibe 15 mg VO duas vezes ao dia por 4 ciclos 1 ciclo = 21 dias Os participantes com doença estável ou melhor terão a oportunidade de continuar com o agente único Ruxolitinib 15 mg até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do paciente. |
Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: Fase I Dose Nível 2: Paclitaxel + Ruxolitiniibe 20 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 IV semanalmente + Ruxolitinibe 20 mg VO duas vezes ao dia por 4 ciclos 1 ciclo = 21 dias Os participantes com doença estável ou melhor terão a oportunidade de continuar com o agente único Ruxolitinib 20 mg até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do paciente. |
Outros nomes:
Outros nomes:
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Experimental: Fase I Dose Nível 3: Paclitaxel + Ruxolitiniibe 25 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 IV semanalmente + Ruxolitinibe 25 mg VO duas vezes ao dia por 4 ciclos 1 ciclo = 21 dias Os participantes com doença estável ou melhor terão a oportunidade de continuar com o agente único Ruxolitinib 20 mg até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do paciente. |
Outros nomes:
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Máxima Tolerada de Ruxolitinibe (MTD) [Fase I]
Prazo: Os participantes foram avaliados antes de cada dose de paclitaxel com ruxolitinibe; O período de observação para avaliação do MTD foi os primeiros 2 ciclos de tratamento. (Até 8 semanas).
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Ruxolitinib MTD em combinação com paclitaxel 80 mg/m2 por via intravenosa (IV) semanalmente é determinado pelo número de pacientes que apresentam toxicidade limitante da dose (DLT). Consulte a medida de resultado primário DLT para definição
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Os participantes foram avaliados antes de cada dose de paclitaxel com ruxolitinibe; O período de observação para avaliação do MTD foi os primeiros 2 ciclos de tratamento. (Até 8 semanas).
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Número de participantes com toxicidade limitante de dose (DLT) [Fase I]
Prazo: Os participantes foram avaliados antes de cada dose de paclitaxel com ruxolitinibe; O período de observação para avaliação do DLT foram os primeiros 2 ciclos de tratamento. (Até 8 semanas).
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DLT: (a) grau >2 não hematológico, não hepático, toxicidade de órgão não devido à progressão da doença ou outra causa claramente identificada, exceto: alopecia de qualquer grau; Náuseas, vômitos ou diarreia de grau 3 e hiperglicemia de jejum de grau 3 que se resolve em trombocitopenia de grau 3 com duração superior a 24 horas ou associada a sangramento clinicamente significativo; (c) neutropenia de grau >3 com duração >4 dias ou acompanhada de febre; (d) anemia grau >3; grau>2 bilirrubina total, aspartato e alanina aminotransaminase (AST e ALT) ou fosfatase alcalina (ALP) com duração > 72 horas exceto: com grau 2 basal como resultado de metástases hepáticas então níveis (ALP, AST, ALT) >10x superior limite do normal é DLT; (e) atraso na capacidade de administrar paclitaxel por mais de 2 semanas devido à toxicidade.
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Os participantes foram avaliados antes de cada dose de paclitaxel com ruxolitinibe; O período de observação para avaliação do DLT foram os primeiros 2 ciclos de tratamento. (Até 8 semanas).
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Melhor Resposta [Fase I]
Prazo: A doença foi avaliada radiologicamente a cada 2 ciclos/6 semanas de tratamento. A duração do tratamento foi de até 9 meses.
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A Melhor Resposta ao tratamento foi medida de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
Para lesões-alvo, a resposta completa (CR) é o desaparecimento completo de todas as lesões-alvo e a resposta parcial (PR) é uma diminuição de pelo menos 30% na soma do diâmetro mais longo (LD) das lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base LD.
Doença progressiva (PD) é pelo menos um aumento de 20% na soma LD de lesões-alvo (menor soma de referência LD), novas lesões e/ou progressão inequívoca de lesões não-alvo existentes.
Doença estável (DS) é definida como qualquer condição que não atenda aos critérios acima.
CR e PR exigiram confirmação em 4 semanas (não menos que 28 dias).
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A doença foi avaliada radiologicamente a cada 2 ciclos/6 semanas de tratamento. A duração do tratamento foi de até 9 meses.
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Neutropenia geral
Prazo: Medido durante o tratamento e até 30 dias após o término do tratamento. até 10 meses
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Avaliado pelo Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0.
A neutropenia de todos os graus, uma deficiência de neutrófilos, é determinada usando métodos estabelecidos.
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Medido durante o tratamento e até 30 dias após o término do tratamento. até 10 meses
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Alteração da proteína C-reativa desde a linha de base
Prazo: Do dia 1 do ciclo 1 ao dia 1 do ciclo 3 (até 8 semanas)
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Biomarcadores de Proteína C Reativa avaliados usando métodos estabelecidos.
A mudança no nível após 2 ciclos de terapia da linha de base foi medida.
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Do dia 1 do ciclo 1 ao dia 1 do ciclo 3 (até 8 semanas)
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Mudança de IL-6 da linha de base
Prazo: Do dia 1 do ciclo 1 ao dia 1 do ciclo 3 (até 8 semanas)
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Biomarcadores de IL-6 avaliados usando métodos estabelecidos.
A alteração nos níveis após 2 ciclos de terapia desde a linha de base foi medida.
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Do dia 1 do ciclo 1 ao dia 1 do ciclo 3 (até 8 semanas)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Beth Overmoyer, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças de pele
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Atributos da doença
- Doenças da mama
- Neoplasias da Mama
- Recorrência
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Paclitaxel
Outros números de identificação do estudo
- 13-494
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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