Ruxolitinib con chemio preoperatorio per Brca infiammatoria tripla negativa
Studio di fase II sulla combinazione di ruxolitinib (INCB018242) con chemioterapia preoperatoria per carcinoma mammario infiammatorio triplo negativo dopo il completamento di uno studio di combinazione di fase I nel carcinoma mammario ricorrente/metastatico
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio ha due fasi. L'obiettivo della Fase I è trovare la dose massima (MTD) di Ruxolitinib quando combinato con la dose standard di paclitaxel somministrata settimanalmente per carcinoma mammario avanzato o metastatico. Tre partecipanti verranno inseriti a una dose di ruxolitinib pari a 10 mg per via orale due volte al giorno con paclitaxel settimanale. Se non si osserva alcuna tossicità dose-limitante dopo 6 settimane di trattamento (due cicli), la dose di ruxolitinib verrà aumentata utilizzando un disegno standard 3+3, fino a quando 2 partecipanti sperimenteranno tossicità dose-limitante (DLT). La dose al di sotto della DLT è denominata MTD e questa dose di ruxolitinib sarà utilizzata nello studio preoperatorio di fase II per IBC triplo negativo.
Durante il ciclo 1 il partecipante verrà in clinica ogni settimana. Ad ogni visita, il partecipante verrà sottoposto a un esame fisico e verranno poste domande riguardanti la salute generale e domande specifiche su eventuali problemi che il partecipante potrebbe avere con eventuali farmaci. Verranno prelevati circa 2-3 cucchiai di sangue in più prima che il partecipante inizi il ruxolitinib, il Ciclo 2 Giorno 1, il Ciclo 3 Giorno 1 e alla fine dello studio per gli esami del sangue di ricerca. Poiché questi test vengono eseguiti per la ricerca e la loro utilità clinica è sconosciuta, il partecipante non riceverà i risultati di questi test. Lo sperimentatore valuterà il tumore del partecipante mediante scansioni TC o risonanza magnetica ogni 2 cicli. Inoltre, se il partecipante ha tumori che sono visibili o possono essere palpati (sentiti), allora saranno misurati dal medico dello studio del partecipante nella clinica. Se il partecipante ha avuto una storia di cancro alle ossa o sospetto cancro alle ossa, verrà eseguita una scintigrafia ossea prima che il partecipante possa iniziare ruxolitinib. La scintigrafia ossea può essere ripetuta ogni 2 cicli e alla fine dello studio se il medico dello studio partecipante ritiene che sia clinicamente necessario. In caso contrario, non è necessario ripeterlo. Possono essere scattate fotografie del tumore del partecipante per valutare la risposta del tumore al trattamento.
Il periodo di fase II dello studio tratterà i partecipanti con carcinoma mammario infiammatorio triplo negativo con ruxolitinib combinato con 12 settimane di paclitaxel settimanale seguito da chemioterapia standard con doxorubicina e ciclofosfamide (AC), i partecipanti idonei procederanno alla mastectomia chirurgica seguita da radiazioni. Lo studio di fase II inizierà una volta completato lo studio di fase I.
Durante lo studio di fase II, i partecipanti avranno una biopsia di ricerca del seno seguita da una settimana di ruxolitinib somministrato due volte al giorno. Viene quindi eseguita una seconda biopsia di ricerca del seno e i partecipanti riceveranno quindi una combinazione di ruxolitinib (alla dose MTD definita nello studio di fase I) e paclitaxel a dose standard per 12 settimane. I partecipanti saranno visti settimanalmente durante il trattamento. Una settimana dopo aver completato la terapia di combinazione, i partecipanti riceveranno una dose standard di doxorubicina e ciclofosfamide (AC) ogni 2 settimane per 4 cicli.
Valuteremo l'effetto dell'inibizione di JAK da parte di ruxolitinib sul tumore confrontando l'espressione di pSTAT3+ della biopsia di ricerca pre-trattamento con l'espressione di pSTAT3+ sulla seconda biopsia di ricerca eseguita dopo una settimana di ruxolitinib. I partecipanti che hanno regressione della malattia dopo 12 settimane di ruxolitinib e paclitaxel seguiti da chemioterapia AC saranno sottoposti a mastectomia e verrà valutata la quantità di carcinoma mammario residuo. Correleremo il grado di cancro residuo nella mastectomia con la quantità di espressione di pSTAT3+ osservata nelle biopsie di ricerca. Controlleremo gli esami del sangue standard, i livelli di IL-6 e CRP durante il trattamento per vedere se i livelli cambiano in risposta al trattamento con ruxolitinib. Questo può essere un metodo più semplice per determinare l'efficacia del trattamento. La radioterapia standard verrà somministrata dopo la mastectomia.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Fase I
- I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:
- I partecipanti devono avere un carcinoma mammario istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
- I pazienti potrebbero non aver ricevuto > 2 chemioterapie precedenti per malattia avanzata.
- È consentita una malattia misurabile o valutabile.
- Età ≥18 anni. Perché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ruxolitinib nei partecipanti
- Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
- Performance status ECOG ≤ 2 (vedi Appendice A).
- I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:
- Leucociti ≥3.000/mcL
- Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
- Piastrine ≥100.000/mcL
- Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
- Creatinina entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina intorno alla norma istituzionale
- Sono ammessi sia uomini che donne.
- Gli effetti di ruxolitinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
- Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
Criteri di esclusione:
Fase I
- I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.
- I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti dello studio entro 2 settimane dall'inizio del trattamento.
- I partecipanti con metastasi cerebrali non trattate o non controllate sono esclusi da questo studio clinico. Sono ammessi pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili (> 4 settimane).
- Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ruxolitinib.
- I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori del CYP3A4 non sono idonei. (Fare riferimento all'Appendice B per l'elenco e i periodi di sospensione).
- Uso cronico di corticosteroidi in eccesso rispetto all'equivalente di prednisone 10 mg una volta al giorno.
- Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
- Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ruxolitinib è un inibitore JAK con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ruxolitinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ruxolitinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
- Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 3 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
- Sindrome da malassorbimento clinicamente significativa.
- - Precedente chemioterapia o radioterapia somministrata entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Fase I Dose Livello 0: Paclitaxel + Ruxolitiniib 10 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 EV settimanalmente + Ruxolitinib 10 mg per via orale due volte al giorno per 4 cicli 1 ciclo = 21 giorni I partecipanti con malattia stabile o migliore avranno l'opportunità di continuare con un singolo agente 10 mg di Ruxolitinib fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del paziente. |
Altri nomi:
Altri nomi:
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Sperimentale: Fase I Dose Livello 1: Paclitaxel + Ruxolitiniib 15 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 EV settimanalmente + Ruxolitinib 15 mg per via orale due volte al giorno per 4 cicli 1 ciclo = 21 giorni I partecipanti con malattia stabile o migliore avranno l'opportunità di continuare con un singolo agente 15 mg di Ruxolitinib fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del paziente. |
Altri nomi:
Altri nomi:
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Sperimentale: Fase I Dose Livello 2: Paclitaxel + Ruxolitiniib 20 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 EV settimanalmente + Ruxolitinib 20 mg per via orale due volte al giorno per 4 cicli 1 ciclo = 21 giorni I partecipanti con malattia stabile o migliore avranno l'opportunità di continuare con un singolo agente 20 mg di Ruxolitinib fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del paziente. |
Altri nomi:
Altri nomi:
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Sperimentale: Fase I Dose Livello 3: Paclitaxel + Ruxolitiniib 25 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 EV settimanalmente + Ruxolitinib 25 mg per via orale due volte al giorno per 4 cicli 1 ciclo = 21 giorni I partecipanti con malattia stabile o migliore avranno l'opportunità di continuare con un singolo agente 20 mg di Ruxolitinib fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del paziente. |
Altri nomi:
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Ruxolitinib Dose massima tollerata (MTD) [Fase I]
Lasso di tempo: I partecipanti sono stati valutati prima di ogni dose di paclitaxel con ruxolitinib; Il periodo di osservazione per la valutazione MTD era costituito dai primi 2 cicli di trattamento. (Fino a 8 settimane).
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Ruxolitinib MTD in combinazione con paclitaxel 80 mg/m2 per via endovenosa (IV) settimanale è determinato dal numero di pazienti che presentano tossicità limitante la dose (DLT). Vedere la misura dell'esito primario della DLT per la definizione
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I partecipanti sono stati valutati prima di ogni dose di paclitaxel con ruxolitinib; Il periodo di osservazione per la valutazione MTD era costituito dai primi 2 cicli di trattamento. (Fino a 8 settimane).
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Numero di partecipanti con tossicità limitante la dose (DLT) [Fase I]
Lasso di tempo: I partecipanti sono stati valutati prima di ogni dose di paclitaxel con ruxolitinib; Il periodo di osservazione per la valutazione della DLT era costituito dai primi 2 cicli di trattamento. (Fino a 8 settimane).
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DLT: (a) grado >2 non ematologico, non epatico, tossicità d'organo non dovuta a progressione della malattia o altra causa chiaramente identificata eccetto: alopecia di qualsiasi grado; Nausea, vomito o diarrea di grado 3 e iperglicemia a digiuno di grado 3 che si risolve in trombocitopenia di grado 3 che dura più di 24 ore o associata a sanguinamento clinicamente significativo; (c) neutropenia di grado >3 di durata >4 giorni o accompagnata da febbre; (d) anemia di grado>3; bilirubina totale di grado>2, aspartato e alanina aminotransaminasi (AST e ALT) o fosfatasi alcalina (ALP) di durata > 72 ore eccetto: con grado 2 al basale come risultato di metastasi epatiche quindi livelli (ALP, AST, ALT) >10 volte superiori il limite del normale è DLT; (e) ritardo nella capacità di somministrare paclitaxel superiore a 2 settimane a causa della tossicità.
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I partecipanti sono stati valutati prima di ogni dose di paclitaxel con ruxolitinib; Il periodo di osservazione per la valutazione della DLT era costituito dai primi 2 cicli di trattamento. (Fino a 8 settimane).
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Migliore risposta [Fase I]
Lasso di tempo: La malattia è stata valutata radiologicamente ogni 2 cicli/6 settimane durante il trattamento. La durata del trattamento è stata fino a 9 mesi.
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La migliore risposta al trattamento è stata misurata in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
Per le lesioni bersaglio, la risposta completa (CR) è la completa scomparsa di tutte le lesioni bersaglio e la risposta parziale (PR) è una diminuzione di almeno il 30% della somma del diametro più lungo (LD) delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma LD basale.
La malattia progressiva (PD) è un aumento di almeno il 20% della somma LD delle lesioni bersaglio (riferimento LD somma più piccola), nuove lesioni e/o progressione inequivocabile di lesioni esistenti non bersaglio.
La malattia stabile (SD) è definita come qualsiasi condizione che non soddisfi i criteri di cui sopra.
CR e PR hanno richiesto conferma a 4 settimane (non meno di 28 giorni).
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La malattia è stata valutata radiologicamente ogni 2 cicli/6 settimane durante il trattamento. La durata del trattamento è stata fino a 9 mesi.
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Neutropenia per tutte le cause
Lasso di tempo: Misurato durante il trattamento e fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Fino a 10 mesi
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Valutato dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0.
La neutropenia di tutti i gradi, una carenza di neutrofili, viene determinata utilizzando metodi consolidati.
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Misurato durante il trattamento e fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Fino a 10 mesi
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Variazione della proteina C-reattiva rispetto al basale
Lasso di tempo: Dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 1 del ciclo 3 (fino a 8 settimane)
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Biomarcatori della proteina C-reattiva valutati utilizzando metodi consolidati.
È stata misurata la variazione di livello dopo 2 cicli di terapia rispetto al basale.
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Dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 1 del ciclo 3 (fino a 8 settimane)
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Variazione di IL-6 rispetto al basale
Lasso di tempo: Dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 1 del ciclo 3 (fino a 8 settimane)
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Biomarcatori IL-6 valutati utilizzando metodi consolidati.
È stata misurata la variazione dei livelli dopo 2 cicli di terapia rispetto al basale.
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Dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 1 del ciclo 3 (fino a 8 settimane)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Beth Overmoyer, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Pubblicazioni e link utili
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie della pelle
- Neoplasie
- Neoplasie per sede
- Attributi della malattia
- Malattie del seno
- Neoplasie mammarie
- Ricorrenza
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antineoplastici
- Modulatori della tubulina
- Agenti antimitotici
- Modulatori della mitosi
- Agenti antineoplastici, fitogenici
- Paclitaxel
Altri numeri di identificazione dello studio
- 13-494
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