Ruxolitinib con quimioterapia preoperatoria para Brca inflamatorio triple negativo
Estudio de fase II de combinación de ruxolitinib (INCB018242) con quimioterapia preoperatoria para el cáncer de mama inflamatorio triple negativo tras la finalización de un estudio de combinación de fase I en cáncer de mama metastásico/recurrente
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio tiene dos fases. El objetivo de la Fase I es encontrar la dosis máxima (MTD) de ruxolitinib cuando se combina con la dosis estándar de paclitaxel administrada semanalmente para el cáncer de mama avanzado o metastásico. Se ingresará a tres participantes con una dosis de ruxolitinib equivalente a 10 mg por vía oral dos veces al día con paclitaxel semanal. Si no se observa toxicidad limitante de la dosis después de 6 semanas de tratamiento (dos ciclos), la dosis de ruxolitinib se incrementará usando un diseño estándar 3+3, hasta que 2 participantes experimenten toxicidad limitante de la dosis (DLT). La dosis por debajo de la DLT se denomina MTD y esta dosis de ruxolitinib se utilizará en el estudio preoperatorio de fase II para IBC triple negativo.
Durante el Ciclo 1, el participante acudirá a la clínica todas las semanas. En cada visita, al participante se le realizará un examen físico y se le harán preguntas sobre su salud general y preguntas específicas sobre cualquier problema que el participante pueda tener con algún medicamento. Se tomarán alrededor de 2-3 cucharadas adicionales de sangre antes de que el participante comience con ruxolitinib, en el día 1 del ciclo 2, en el día 1 del ciclo 3 y al final del estudio para análisis de sangre de investigación. Debido a que estas pruebas se realizan con fines de investigación y se desconoce su utilidad clínica, el participante no recibirá los resultados de estas pruebas. El investigador evaluará el tumor del participante mediante tomografías computarizadas o resonancias magnéticas cada 2 ciclos. Además, si el participante tiene tumores que son visibles o se pueden palpar (sentir), el médico del estudio del participante los medirá en la clínica. Si el participante ha tenido antecedentes de cáncer en los huesos o sospecha de cáncer en los huesos, se realizará una gammagrafía ósea antes de que el participante pueda comenzar con ruxolitinib. La gammagrafía ósea puede repetirse cada 2 ciclos y al final del estudio si el médico del estudio participante cree que es clínicamente necesario. De lo contrario, no es necesario repetirlo. Se pueden tomar fotografías del tumor del participante para evaluar la respuesta del tumor al tratamiento.
El período de fase II del estudio tratará a las participantes con cáncer de mama inflamatorio triple negativo con ruxolitinib combinado con 12 semanas de paclitaxel semanal seguido de quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) de atención estándar, las participantes elegibles procederán a una mastectomía quirúrgica seguida de radiación. El estudio de fase II comenzará una vez que se haya completado el estudio de fase I.
Durante el estudio de fase II, a los participantes se les realizará una biopsia de investigación del seno seguida de una semana de ruxolitinib administrado dos veces al día. Luego se realiza una segunda biopsia de investigación del seno y luego los participantes recibirán una combinación de ruxolitinib (en la dosis MTD definida en el estudio de fase I) y la dosis estándar de paclitaxel durante 12 semanas. Los participantes serán vistos semanalmente durante el tratamiento. Una semana después de completar la terapia combinada, los participantes recibirán una dosis estándar de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) cada 2 semanas durante 4 ciclos.
Evaluaremos el efecto de la inhibición de JAK por ruxolitinib en el tumor comparando la expresión de pSTAT3+ de la biopsia de investigación previa al tratamiento con la expresión de pSTAT3+ en la segunda biopsia de investigación realizada después de una semana de ruxolitinib. Las participantes que tengan una regresión de la enfermedad después de 12 semanas de ruxolitinib y paclitaxel seguidas de quimioterapia AC se someterán a una mastectomía y se evaluará la cantidad de cáncer de mama residual. Correlaremos el grado de cáncer residual en la mastectomía con la cantidad de expresión de pSTAT3+ observada en las biopsias de investigación. Controlaremos los análisis de sangre estándar, los niveles de IL-6 y CRP durante todo el tratamiento para ver si los niveles cambian en respuesta al tratamiento con ruxolitinib. Este puede ser un método más fácil para determinar la eficacia del tratamiento. Se administrará radioterapia estándar después de la mastectomía.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Fase I
- Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:
- Los participantes deben tener cáncer de mama histológicamente confirmado que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
- Es posible que los pacientes no hayan recibido > 2 quimioterapias previas por enfermedad avanzada.
- Se permite la enfermedad medible o evaluable.
- Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ruxolitinib en participantes
- Esperanza de vida mayor a 3 meses.
- Estado funcional ECOG ≤ 2 (ver Apéndice A).
- Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:
- Leucocitos ≥3.000/mcL
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
- Plaquetas ≥100.000/mcL
- Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
- Creatinina dentro de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina sobre normal institucional
- Se permiten tanto hombres como mujeres.
- Se desconocen los efectos de ruxolitinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
- Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
Fase I
- Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.
- Es posible que los participantes no reciban ningún otro agente del estudio dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
- Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas o no controladas están excluidos de este ensayo clínico. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables (> 4 semanas).
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ruxolitinib.
- Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes de CYP3A4 no son elegibles. (Consulte el Apéndice B para ver la lista y los períodos de lavado).
- Uso crónico de corticosteroides en exceso del equivalente de prednisona 10 mg una vez al día.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ruxolitinib es un inhibidor de JAK con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ruxolitinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ruxolitinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
- Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 3 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
- Síndrome de malabsorción clínicamente significativo.
- Quimioterapia o radiación previa administrada dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase I Dosis Nivel 0: Paclitaxel + Ruxolitiniib 10 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 IV semanal + Ruxolitinib 10 mg por vía oral dos veces al día durante 4 ciclos 1 ciclo = 21 días Los participantes con enfermedad estable o mejor tendrán la oportunidad de continuar con Ruxolitinib 10 mg como agente único hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del paciente. |
Otros nombres:
Otros nombres:
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Experimental: Fase I Dosis Nivel 1: Paclitaxel + Ruxolitiniib 15 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 IV semanal + Ruxolitinib 15 mg por vía oral dos veces al día durante 4 ciclos 1 ciclo = 21 días Los participantes con enfermedad estable o mejor tendrán la oportunidad de continuar con el agente único 15 mg de ruxolitinib hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del paciente. |
Otros nombres:
Otros nombres:
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Experimental: Fase I Dosis Nivel 2: Paclitaxel + Ruxolitiniib 20 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 IV semanal + Ruxolitinib 20 mg por vía oral dos veces al día durante 4 ciclos 1 ciclo = 21 días Los participantes con enfermedad estable o mejor tendrán la oportunidad de continuar con el agente único 20 mg de ruxolitinib hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del paciente. |
Otros nombres:
Otros nombres:
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Experimental: Fase I Dosis Nivel 3: Paclitaxel + Ruxolitiniib 25 mg
Paclitaxel 80 mg/m2 IV semanal + Ruxolitinib 25 mg por vía oral dos veces al día durante 4 ciclos 1 ciclo = 21 días Los participantes con enfermedad estable o mejor tendrán la oportunidad de continuar con el agente único 20 mg de ruxolitinib hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del paciente. |
Otros nombres:
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD) de ruxolitinib [Fase I]
Periodo de tiempo: Los participantes fueron evaluados antes de cada dosis de paclitaxel con ruxolitinib; El período de observación para la evaluación de MTD fueron los primeros 2 ciclos de tratamiento. (Hasta 8 semanas).
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Ruxolitinib MTD en combinación con paclitaxel 80 mg/m2 por vía intravenosa (IV) semanalmente se determina por el número de pacientes que presentan toxicidad limitante de la dosis (DLT). Consulte la medida de resultado primaria de DLT para ver la definición
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Los participantes fueron evaluados antes de cada dosis de paclitaxel con ruxolitinib; El período de observación para la evaluación de MTD fueron los primeros 2 ciclos de tratamiento. (Hasta 8 semanas).
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Número de participantes con toxicidad limitante de la dosis (DLT) [Fase I]
Periodo de tiempo: Los participantes fueron evaluados antes de cada dosis de paclitaxel con ruxolitinib; El período de observación para la evaluación de DLT fueron los primeros 2 ciclos de tratamiento. (Hasta 8 semanas).
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DLT: (a) grado >2 toxicidad orgánica no hematológica, no hepática, no debida a la progresión de la enfermedad u otra causa claramente identificada, excepto: alopecia de cualquier grado; Náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 e hiperglucemia en ayunas de grado 3 que se resuelve en trombocitopenia de grado 3 que dura más de 24 horas o se asocia con sangrado clínicamente significativo; (c) neutropenia de grado >3 que dura >4 días o acompañada de fiebre; (d) anemia de grado > 3; grado > 2 bilirrubina total, aspartato y alanina aminotransaminasa (AST y ALT) o fosfatasa alcalina (ALP) con una duración > 72 horas excepto: con un grado inicial de 2 como resultado de metástasis hepáticas, luego niveles (ALP, AST, ALT) > 10 veces superiores límite de lo normal es DLT; (e) retraso en la capacidad de administrar paclitaxel más de 2 semanas debido a la toxicidad.
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Los participantes fueron evaluados antes de cada dosis de paclitaxel con ruxolitinib; El período de observación para la evaluación de DLT fueron los primeros 2 ciclos de tratamiento. (Hasta 8 semanas).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mejor respuesta [Fase I]
Periodo de tiempo: La enfermedad se evaluó radiológicamente cada 2 ciclos/6 semanas de tratamiento. La duración del tratamiento fue de hasta 9 meses.
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La mejor respuesta al tratamiento se midió según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
Para las lesiones diana, la respuesta completa (RC) es la desaparición completa de todas las lesiones diana y la respuesta parcial (PR) es al menos una disminución del 30 % en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana, tomando como referencia la suma LD inicial.
La enfermedad progresiva (PD) es al menos un aumento del 20 % en la suma de LD de las lesiones diana (referencia de la suma más pequeña de LD), lesiones nuevas y/o progresión inequívoca de lesiones no diana existentes.
La enfermedad estable (SD) se define como cualquier condición que no cumple con los criterios anteriores.
CR y PR requerían confirmación a las 4 semanas (no menos de 28 días).
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La enfermedad se evaluó radiológicamente cada 2 ciclos/6 semanas de tratamiento. La duración del tratamiento fue de hasta 9 meses.
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Neutropenia por todas las causas
Periodo de tiempo: Medido durante el tratamiento y hasta 30 días después de terminar el tratamiento. hasta 10 meses
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Evaluado por Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 4.0.
La neutropenia de todos los grados, una deficiencia de neutrófilos, se determina utilizando métodos establecidos.
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Medido durante el tratamiento y hasta 30 días después de terminar el tratamiento. hasta 10 meses
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Cambio de proteína C reactiva desde el inicio
Periodo de tiempo: Del día 1 del ciclo 1 al día 1 del ciclo 3 (hasta 8 semanas)
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Biomarcadores de proteína C reactiva evaluados mediante métodos establecidos.
Se midió el cambio en el nivel después de 2 ciclos de terapia desde el inicio.
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Del día 1 del ciclo 1 al día 1 del ciclo 3 (hasta 8 semanas)
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Cambio de IL-6 desde el inicio
Periodo de tiempo: Del día 1 del ciclo 1 al día 1 del ciclo 3 (hasta 8 semanas)
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Biomarcadores de IL-6 evaluados utilizando métodos establecidos.
Se midió el cambio en los niveles después de 2 ciclos de terapia desde el inicio.
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Del día 1 del ciclo 1 al día 1 del ciclo 3 (hasta 8 semanas)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Beth Overmoyer, MD, Dana-Farber Cancer Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias de mama
- Reaparición
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
- Paclitaxel
Otros números de identificación del estudio
- 13-494
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