Koloskopie und FIT als Darmkrebs-Früherkennungstest in der Population mit mittlerem Risiko

Hintergrund: Der primäre Zweck der Krebsfrüherkennung ist es, die Sterblichkeit durch die Krankheit in der Bevölkerung zu reduzieren, indem der Krebs in einem frühen und behandelbaren Stadium erkannt wird. Der Krebs muss ein schwerwiegendes Gesundheitsproblem darstellen, um ein geeignetes Ziel für das Screening zu sein. Mit ungefähr 6.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Schweden (Krebsregister) ist Darmkrebs (CRC) die dritthäufigste Krebsart in Schweden und die Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt bei fast 60 %, aber wenn sie in einem frühen Stadium erkannt wird, ist die Rate höher beträgt 90 %.

Sowohl größere Vorstufen – der adenomatöse Polyp (Muto, Vogelstein) – als auch Krebserkrankungen konnten durch sensitive Methoden zur Analyse von Blut im Stuhl nachgewiesen werden. Die Entfernung von Adenomen hat eine schützende Wirkung gegen die Entwicklung von Darmkrebs (Winawer, Muller, Thiis-Evensen) und folglich hat ein Darmkrebs-Früherkennungsprogramm auch das Potenzial, die zukünftige Inzidenz der Krankheit zu verringern.

Der Screening-Test muss frei von unerwünschten Nebenwirkungen, kostengünstig, aber auch einfach durchzuführen und leicht zu interpretieren sein (Armitage). Darüber hinaus ist eine hohe Sensitivität und Spezifität Voraussetzung dafür, dass ein Suchtest in einem Programm der durchschnittlichen Risikopopulation eingesetzt werden kann.

Indirekte Tests: Der am häufigsten verwendete Screening-Test war der auf Guajak basierende Test auf okkultes Blut im Stuhl (Hemoccult®). Vier größere RCTs haben eine um 16 % verringerte CRC-Mortalität mit dem Test im Screening gezeigt (Mandel, Kronborg, Hardcastle, Lindholm). Fortgeschrittenere fäkale immunologische Tests (FITs) mit höherer Sensitivität, aber nur geringfügig erhöhter Spezifität, sind jetzt verfügbar. FIT weist nur das Vorhandensein von menschlichem Blut nach und es sind keine diätetischen Einschränkungen erforderlich.

Direkte Tests: Die Hauptvorteile der Endoskopie sind die direkte Visualisierung des Kolorektums und die Möglichkeit, Gewebeproben aus vermuteten Krebsläsionen für die Histopathologie und die Entfernung adenomatöser Polypen zu gewinnen. Kürzlich haben drei RCTs mit Sigmoidoskopie als primärem Screening-Test sowohl eine reduzierte krankheitsspezifische Mortalität von etwa 30 % als auch eine reduzierte Inzidenz von CRC von bis zu 40 % gezeigt (Atkin, Segnan, Schoen).

Bisher sind keine größeren randomisierten kontrollierten Studien der durchschnittlichen Risikopopulation veröffentlicht worden, die eine krankheitsspezifische Mortalitätsreduktion mit der Koloskopie als primärem Screening-Test belegen.

Compliance: Compliance ist der Anteil der Personen, denen ein Screening-Test angeboten wird und die den Test tatsächlich absolvieren (Armitage). Die Einhaltung eines Screening-Programms ist ein wichtiger Faktor für die Wirksamkeit des Programms – nur diejenigen, die daran teilnehmen, können zur durch das Screening-Programm erzielten Verringerung der Sterblichkeit beitragen, und bei einer geringen Teilnahme wird die Zahl der verhinderten Todesfälle gering sein.

Ein Aufruf zu einer schwedischen Studie zur Darmkrebsvorsorge: Der schwedische Minister für Gesundheit und Soziales, Göran Hägglund, finanzierte 2011 eine Arbeitsgruppe, um eine Studie über die Wirksamkeit der Darmkrebsvorsorge bei der durchschnittlichen Risikobevölkerung Schwedens zu entwerfen. Die vorliegende Studie wurde basierend auf den Daten konzipiert, die benötigt wurden, um bessere Ergebnisse bei der Darmkrebsvorsorge in Schweden zu erzielen. Aufgrund des bereits implementierten CRC-Screening-Programms mit Hemoccult® und dem Landkreis Västernorrland nehmen alle Landkreise teil, mit Ausnahme von Stockholm und Gotland.

Material und Methoden – Studienpopulation: Insgesamt werden 200 000 Personen und Einwohner Schwedens aus dem Register der Gesamtbevölkerung (Register of the total population) randomisiert. Die randomisierten Personen werden im Kalenderjahr der Randomisierung 60 Jahre alt. 30.500 Personen werden zu einer primären Screening-Koloskopie eingeladen, 60.000 Personen werden zu einer hochempfindlichen FIT und, falls positiv, zu einer anschließenden Koloskopie eingeladen, und 183.000 Personen werden als Kontrollpersonen dienen. Der Einschlusszeitraum ist auf fünf Jahre mit einer Wiederholungsprüfung nach zwei Jahren im FIT-Arm festgelegt.

Einladungsverfahren – FIT: Alle Personen, die für FIT als primären Screening-Test randomisiert wurden, erhalten per Post eine Einladung zur Teilnahme an der Studie. Der Einladung liegt eine Broschüre mit Informationen über die Anreize der Studie und die Notwendigkeit einer Nachfolge-Koloskopie bei positivem Test bei. Die Einladung enthält ein FIT-Kit für zwei separate Testmuster und Anweisungen zur Durchführung des Tests. Der Einladung liegt ein frankierter Rückumschlag bei.

Koloskopie: Alle in den Koloskopie-Arm randomisierten Personen erhalten ein Einladungsschreiben per Post, einschließlich der Broschüre mit Informationen über die Anreize der Studie. Der Eingeladene wird darüber informiert, dass er in Kürze per Post einen Termin für die Darmspiegelung von der Endoskopie-Klinik in seinem Wohnort erhalten wird.

Kontrollen: Die in den Kontrollarm randomisierten Personen werden nicht kontaktiert und über die Teilnahme als Kontrollen an der Studie informiert. Wenn sich Personen an das Hauptsekretariat wenden, um zu fragen, ob es sich um Kontrollen handelt, werden Informationen bereitgestellt.

Interventionen - FIT-Arm: Wir planen zwei FIT-Runden, eine im ersten Jahr und eine im dritten Jahr. Wir werden die Ergebnisse verfolgen und Zwischenanalysen durchführen und vorschlagen, dass weitere FIT-Runden durchgeführt werden, wenn der wissenschaftliche Ausschuss dies für erforderlich hält. Es werden zwei Tests pro Runde ohne diätetische Einschränkungen verlangt. Wenn 50 % der Eingeladenen dem Folge leisten und ihren FIT-Test an das Labor senden (Erfahrungen aus dem laufenden Screening-Programm in den Bezirken Stockholm und Gotland) und 10 % positiv sind, führt dies zu etwa 1 200 Koloskopien pro Jahr im FIT- Arm, mit Ausnahme des vierten Jahres, in dem die Anzahl der generierten Koloskopien aufgrund der zweiten Runde der erneuten Tests auf 2 400 geschätzt wird.

Koloskopie-Arm: Eine primäre Screening-Koloskopie wird einmalig durchgeführt und bei einer geschätzten Adhärenz von etwa 35 % werden ca. 10.000 Koloskopien durchgeführt. Die Untersuchung wird mit oder ohne Sedierung nach einem Standard-Darmreinigungspräparat durchgeführt. Die Endoskopiezentren werden akkreditiert und die Qualität der Untersucher überprüft. Die Präparate des Darms werden standardisiert. Alle Details folgen den europäischen Richtlinien (von Karsa, Rembacken).

Es wird eine gründliche Bewertung jedes Endoskopikers unter Qualitätsaspekten gemäß festgelegten Richtlinien geben. Dies wird unter Verwendung eines speziellen Qualitätsregisters im IT-System durchgeführt, in das Daten über die Erfolgsrate des Koloskopierers, Befunde und Nebenwirkungen von allen geschätzten 17.000 Koloskopien eingegeben werden. Im Studienregister werden auch unerwünschte Ereignisse wie Schmerzen, Blutungen und Perforationen erfasst. Die Registerdaten werden kontinuierlich mit Daten aus dem Nationalen Patientenregister (Patientenregister) und dem schwedischen Todesursachenregister (Todesursachenregister) querverknüpft, um schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu finden.

Follow-up: Die Follow-up-Zeit ist auf 15 Jahre nach Einschluss und Einladung für die primären Endpunkte Darmkrebsmortalität und -inzidenz mit Zwischenanalysen nach 5 und 10 Jahren festgelegt. Die Daten aller 200.000 aus dem Bevölkerungsregister randomisierten Personen werden aus dem Todesursachenregister (19) und dem Krebsregister (1) gewonnen. In Bezug auf sekundäre Ergebnisse werden Informationen aus anderen nationalen Registern wie dem Patientenregister (18) abgerufen.

Ethische Erwägungen: Die Studie wurde vom regionalen Ethikausschuss des Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden, bearbeitet und genehmigt (Nr. 2012/2058-31/3).

Statistische Analysen: Die kumulative Lebenszeitmortalität bei Darmkrebs beträgt in Schweden nach 15 Jahren etwa 1 %. Bei einer Power von 80 % und einem Signifikanzniveau von 2,5 % nach Bonferroni muss die vorliegende Studie 30 500 Personen im Koloskopie-Arm, 60 186 im FIT-Arm und 183 372 im Kontrollarm randomisieren. Basierend auf früheren Studien schätzen wir die Reduktion der Sterblichkeit auf etwa 30 % für diejenigen, die mit FIT und einer anschließenden Darmspiegelung untersucht werden, und auf etwa 35 % für Personen, die mit einer primären Darmspiegelung untersucht werden. Die Compliance wird im FIT-Arm auf etwa 50 % geschätzt, und etwa 10 % von ihnen werden einen positiven Test haben und zu einer Nachsorge-Koloskopie eingeladen werden, mit einer Compliance-Rate von 80-90 %. Die Compliance mit der primären Koloskopie wird auf 50 % geschätzt und es soll eine sehr geringe Kontamination durch opportunistisches Screening vorliegen.