Colonoscopie en FIT als screeningstest voor colorectale kanker in de gemiddelde risicopopulatie

Achtergrond: Het primaire doel van kankerscreening is het verminderen van de sterfte aan de ziekte onder de bevolking door de kanker in een vroeg en behandelbaar stadium op te sporen. De kanker moet een belangrijk gezondheidsprobleem zijn om een ​​geschikt doelwit voor screening te zijn. Met ongeveer 6 000 nieuwe gevallen per jaar in Zweden (kankerregister), is colorectale kanker (CRC) de derde meest voorkomende vorm van kanker in Zweden en de vijfjaarsoverleving ligt dicht bij 60%, maar wanneer het in een vroeg stadium wordt ontdekt, is 90%.

Zowel grotere voorloperstadia - de adenomateuze poliep (Muto, Vogelstein) - als kankers konden worden opgespoord door gevoelige methoden om bloed in de ontlasting te analyseren. Verwijdering van adenomen heeft een beschermend effect tegen de ontwikkeling van colorectale kanker (Winawer, Muller, Thiis-Evensen) en dientengevolge heeft een screeningsprogramma voor colorectale kanker ook het potentieel om de toekomstige incidentie van de ziekte te verminderen.

De screeningstest moet vrij zijn van ongewenste bijwerkingen, goedkoop, maar ook eenvoudig af te nemen en goed te interpreteren (Armitage). Verder is een hoge sensitiviteit en specificiteit een voorwaarde voor het gebruik van een screeningstest in een programma van de gemiddelde risicopopulatie.

Indirecte tests: De meest gebruikte screeningstest is de op guaiac gebaseerde fecale occulte bloedtest (Hemoccult®). Vier grotere RCT's hebben een afname van 16% in CRC-mortaliteit aangetoond met de test in screening (Mandel, Kronborg, Hardcastle, Lindholm). Er zijn nu meer geavanceerde fecale immunologische tests (FIT's) beschikbaar met een hogere gevoeligheid, maar slechts een marginale toename in specificiteit. FIT toont alleen de aanwezigheid van menselijk bloed aan en er zijn geen dieetbeperkingen nodig.

Directe tests: De belangrijkste voordelen van endoscopie zijn de directe visualisatie van het colorectum en de mogelijkheid om weefselmonsters te nemen van vermoedelijke kankerlaesies voor histopathologie en het verwijderen van adenomateuze poliepen. Onlangs hebben drie RCT's met sigmoïdoscopie als primaire screeningstest zowel een verminderde ziektespecifieke mortaliteit van ongeveer 30% aangetoond, maar ook een verminderde incidentie van CRC van maar liefst 40% (Atkin, Segnan, Schoen).

Tot nu toe zijn er geen grotere gerandomiseerde gecontroleerde studies van de gemiddelde risicopopulatie gepubliceerd die een ziektespecifieke sterftereductie aantonen met colonoscopie als primaire screeningstest.

Naleving: naleving is het percentage personen dat een screeningstest wordt aangeboden en de test daadwerkelijk aflegt (Armitage). De naleving van een screeningsprogramma is een belangrijke bepalende factor voor de effectiviteit van het programma - alleen degenen die deelnemen kunnen bijdragen aan de sterftevermindering die door het screeningprogramma wordt bereikt en bij een lage deelname zal het aantal voorkomen sterfgevallen gering zijn.

Een oproep voor een Zweeds onderzoek naar screening op darmkanker: de Zweedse minister van Volksgezondheid en Sociale Zaken, Göran Hägglund, financierde in 2011 een taskforce om een ​​onderzoek op te zetten naar de effectiviteit van screening op darmkanker bij de gemiddelde risicopopulatie van Zweden. De huidige studie was ontworpen op basis van de gegevens die nodig waren om betere resultaten te krijgen bij screening op colorectale kanker in Zweden. Alle provincies doen mee, behalve Stockholm en Gotland, vanwege het reeds geïmplementeerde CRC-screeningprogramma met Hemoccult®, en de provincie Västernorrland.

Materiaal en methoden - studiepopulatie: In totaal zullen 200.000 personen en inwoners van Zweden willekeurig worden gekozen uit het register van de totale bevolking (register van de totale bevolking). De gerandomiseerde personen worden 60 jaar oud in het kalenderjaar van randomisatie. 35.000 personen zullen worden uitgenodigd voor een primaire screeningscoloscopie, 60.000 personen zullen worden uitgenodigd voor hoogsensitieve FIT en, indien positief, voor een volgende colonoscopie en 183.000 personen zullen dienen als controles. De inclusieperiode is gesteld op vijf jaar met een herhalingstest na twee jaar in de FIT-arm.

Uitnodigingsprocedures - FIT: Alle personen die gerandomiseerd zijn voor FIT als primaire screeningstest zullen per gewone post een uitnodiging ontvangen om deel te nemen aan het onderzoek. Bij de uitnodiging hoort een brochure met informatie over de prikkels van het onderzoek en de noodzaak van een vervolgcoloscopie bij een positieve test. De uitnodiging bevat een FIT-kit voor twee losse proefmonsters en instructies voor het maken van de toets. Bij de uitnodiging zit een gefrankeerde retourenvelop.

Colonoscopie: Alle personen die zijn gerandomiseerd naar de colonoscopie-arm ontvangen per gewone post een uitnodigingsbrief met daarin de brochure met informatie over de stimulansen van het onderzoek. De genodigde wordt geïnformeerd dat hij binnenkort per post een afspraak voor coloscopie ontvangt, verzonden vanuit de endoscopiekliniek in zijn woongebied.

Controles: De personen die gerandomiseerd zijn naar de controlegroep zullen niet worden gecontacteerd en geïnformeerd over deelname als controlegroep aan het onderzoek. Als iemand contact opneemt met het hoofdsecretariaat om te vragen of het om controles gaat, zal informatie worden verstrekt.

Interventies - FIT-arm: We plannen twee FIT-rondes, één in het eerste jaar en één in het derde jaar. We zullen de bevindingen volgen en tussentijdse analyses uitvoeren en voorstellen om verdere FIT-rondes uit te voeren als de wetenschappelijke commissie dit nodig acht. Er worden twee tests per ronde gevraagd zonder dieetbeperkingen. Als 50% van de genodigden hieraan voldoet en hun FIT-test opstuurt naar het laboratorium (ervaringen van het lopende screeningsprogramma in de provincies Stockholm en Gotland) en 10% positief is, levert dit jaarlijks ongeveer 1 200 colonoscopieën op in de FIT- arm, behalve voor jaar vier, wanneer het aantal gegenereerde colonoscopieën wordt geschat op 2 400 als gevolg van de hertesten in de tweede ronde.

Colonoscopie-arm: Een primaire screening coloscopie wordt eenmalig uitgevoerd en bij een geschatte therapietrouw van circa 35% worden circa 10.000 coloscopieën uitgevoerd. Het onderzoek zal worden uitgevoerd met of zonder sedatie na een standaard voorbereiding op de darmreiniging. De endoscopiecentra worden geaccrediteerd en de kwaliteit van de examinatoren wordt onderzocht. De voorbereidingen van de darm worden gestandaardiseerd. Alle details volgen de Europese richtlijnen (von Karsa, Rembacken).

Elke endoscopist wordt volgens vastgestelde richtlijnen grondig geëvalueerd op kwaliteitsaspect. Dit zal gebeuren door gebruik te maken van een specifiek kwaliteitsregister in het IT-systeem waarin gegevens over het slagingspercentage van de coloscopie, bevindingen en bijwerkingen worden ingevoerd van alle naar schatting 17.000 coloscopieën. In het studieregister worden ook bijwerkingen zoals pijn, bloedingen en perforaties verzameld. De registergegevens zullen voortdurend worden gekoppeld aan gegevens uit het nationale patiëntenregister (Patiëntenregister) en het Zweedse doodsoorzakenregister (Oorzakenregister) om ernstige ongewenste voorvallen te vinden.

Follow-up: Follow-up tijd is vastgesteld op 15 jaar na inclusie en uitnodiging voor de primaire eindpunten colorectale kankersterfte en incidentie met tussentijdse analyse op 5 en 10 jaar. Gegevens van alle 200.000 gerandomiseerde personen uit het bevolkingsregister worden verkregen uit het Doodsoorzakenregister (19) en het Kankerregister (1). Wat secundaire uitkomsten betreft, zal informatie worden gehaald uit andere nationale registers, zoals het patiëntenregister (18).

Ethische overwegingen: De studie is verwerkt en goedgekeurd door de regionale Ethics Review Board van het Karolinska Institutet, Stockholm, Zweden (nr. 2012/2058-31/3).

Statistische analyses: De levenslange cumulatieve mortaliteit bij colorectale kanker in Zweden is ongeveer 1% na 15 jaar. Met een power van 80% en een significantieniveau van 2,5% volgens de Bonferroni-methode moet de huidige studie 30.500 personen randomiseren in de colonoscopie-arm, 60.186 in de FIT-arm en 183.372 in de controle-arm. Op basis van eerdere studies schatten we dat de reductie in mortaliteit ongeveer 30% is voor diegenen die worden onderzocht met FIT en een daaropvolgende colonoscopie en ongeveer 35% voor individuen die worden onderzocht met een primaire colonoscopie. De therapietrouw wordt geschat op ongeveer 50% in de FIT-arm en ongeveer 10% van hen zal een positieve test ondergaan en worden uitgenodigd voor follow-up colonoscopie met een therapietrouwpercentage van 80-90%. De naleving van primaire colonoscopie wordt geschat op 50% en er wordt verondersteld dat er een zeer lage besmetting is door opportunistische screening.