Klinische und grundlegende Untersuchungen zu bekannten und vermuteten angeborenen Störungen der Glykosylierung

Angeborene Glykosylierungsstörungen (CDGs) sind eine Gruppe von Krankheiten, die durch eine abnormale Glykosylierung von Proteinen gekennzeichnet sind, die aber auch aus einer abnormalen Synthese von Glykosaminoglykanen, Glykophospholipiden oder Glykosylphosphatidylinosit oder der abnormalen Synthese oder Verwertung von Dolicholen resultieren können. CDGs wurden erstmals 1980 beschrieben, aber die erste Beschreibung von Mutationen in einem den CDGs zugrunde liegenden Gen erfolgte erst 1997. Seitdem gab es eine schnelle Entdeckungsphase neuer CDGs mit mehr als 80 verschiedenen Typen, die definierte Mutationen in 80 verschiedenen Genen in glykobiologischen Signalwegen widerspiegeln, von denen weltweit etwa 1000 Patienten betroffen sind. Die klinischen Manifestationen von CDGs sind sowohl innerhalb als auch zwischen verschiedenen Typen sehr unterschiedlich, und Ärzte aller Fachrichtungen werden wahrscheinlich auf Patienten stoßen, die von Glykosylierungsdefekten betroffen sind. Die Diagnose von CDGs sollte in Fällen mit neurologischen Anzeichen und Symptomen unbekannter Ätiologie oder bei jedem Patienten mit multisystemischer Erkrankung auch ohne neurologische Merkmale vermutet werden. Andere mögliche klinische Präsentationen umfassen gewebespezifische Erkrankungen wie Anämie oder Ichthyose, wenn häufige Erkrankungen ausgeschlossen wurden. Ein diagnostisches Screening für viele der Störungen wird durchgeführt, indem die Glykosylierung auf Serumtransferrin analysiert wird, anfänglich durch isoelektrische Fokussierung, jetzt durch Massenspektrometrie, in spezialisierten klinischen Diagnoselabors sowohl in den Vereinigten Staaten als auch im Ausland. Das Muster der Übertragung von Glykoformen ermöglicht die Unterscheidung zwischen Defekten der Nglykosylierungsanordnung im ER (Typ I) und Defekten der Nglykan-Trimmung und -Elongation, die hauptsächlich im Golgi-Apparat auftreten (Typ II). Zuletzt hat die Sequenzierung des gesamten Exoms zur Aufklärung der zugrunde liegenden Mutation bei Patienten mit unbekannten CDGs geführt. Eine Behandlung ist nur für drei CDG-Subtypen verfügbar. In diesem Protokoll schlagen wir vor, bis zu 100 Patienten aller Ethnien mit bekannten oder vermuteten CDGs klinisch zu bewerten, Zellen, Plasma und Urin für zukünftige Studien zu erhalten, Mutationsanalysen für bekannte CDG-verursachende Gene durchzuführen und nach anderen Genen zu suchen, die für CDGs verantwortlich sind. Routineeinweisungen von 3-5 Tagen erfolgen jährlich oder je nach Bedarf aufgrund von Änderungen der klinischen Symptomatik.