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- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02354560
Erythromycin-Behandlung zum Durchlesen der APC-Gen-Stoppcodon-Mutation in der angepassten Version der familiären adenomatösen Polyposis-minors
Erythromycin-Behandlung zum Durchlesen der Stopcodon-Mutation des APC-Gens bei familiärer adenomatöser Polyposis – das Protokoll ist identisch mit der angepassten Version der Studie Nr. 0519-10-TLV – Minderjährige
Darmkrebs (CRC) ist eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle in der westlichen Welt mit einem Lebenszeitrisiko von 6 %. Die Ätiologie ist komplex, während der genetische Hintergrund das Risiko erheblich beeinflusst. Etwa ein Drittel aller genetischen Erkrankungen sowie die meisten Fälle von familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) und ein großer Teil aller sporadischen CRC-Fälle treten als Folge vorzeitiger Nonsense-Mutationen (Erzeugung eines Stoppcodons) in den adenomatösen Polyposis coli (APC) einer Person auf ) Gen. Nonsense-Mutationen sind Einzelpunktveränderungen in der DNA, die den Proteintranslationsprozess vorzeitig stoppen und ein verkürztes, nicht funktionsfähiges Protein erzeugen. Wenn die Zelle in vielen dieser Fälle „überredet“ werden kann, das vorzeitige Stoppcodonsignal zu ignorieren, kann das resultierende Protein möglicherweise die Krankheit lindern oder stoppen.
Kürzlich wurde festgestellt, dass Mitglieder der Aminoglykosid-Familie von Antibiotika das ribosomale Durchlesen von Nonsense-Mutationen induzieren, was zur Expression eines funktionellen Proteins voller Länge führt. Forscher haben kürzlich gezeigt, dass Mitglieder der Aminoglykosid- und Makrolid-Antibiotikafamilien ein Durchlesen der Nonsense-Mutationen im APC-Gen induzieren und zu reduzierten onkogenen Phänotypen in CRC-Zellen und in verschiedenen Mausmodellen führen können.
Ziel dieses Projekts ist es, die Fähigkeit des Makrolid-Antibiotikums Erythromycin zu bestimmen, das Durchlesen der Nonsense-Mutationen im APC-Gen zu induzieren und die Expression eines funktionellen APC-Proteins in voller Länge bei Patienten mit FAP zu induzieren und seine Fähigkeit zu testen Wirkung auf Anzahl und Größe von Adenomen und auf Desmoidtumoren bei diesen Patienten. Das zukünftige Ziel ist es, die Wirkung von Stop-Codon-Suppressoren auf APC zu maximieren und gleichzeitig Nebenwirkungen zu minimieren.
In dieser Studie werden die Forscher FAP-Patienten auswählen, die APC-Nonsense-Mutationen tragen, sie 4-6 Monate lang mit Erythromycin PO behandeln und Kolon- und Zwölffingerdarm-Adenome sowie abdominale Desmoidtumoren untersuchen, die vor, während und nach der Behandlung dokumentiert werden. Parallel dazu werden die Forscher Polypen-, Adenom- und Desmoidgewebeproben sowie Blutproben dieser Patienten auf Veränderungen der Expressionsniveaus des APC-Proteins und verwandter onkogener Marker untersuchen.
Die Unterdrückung von Nonsense-Mutationen innerhalb des APC-Gens sollte für Patienten mit FAP, abgeschwächter FAP oder multiplen Adenomen und für Patienten mit fortgeschrittenem oder diffusem CRC von Vorteil sein. Darüber hinaus wäre angesichts der raschen Fortschritte bei der Identifizierung verschiedener Nonsense-Mutationen in menschlichen Genen, die zu meist unheilbaren Krankheiten führen, die Identifizierung klinisch zugelassener Verbindungen, die Nonsense-Mutationen unterdrücken und die ohne signifikante Nebenwirkungen langfristig verabreicht werden können, erforderlich eröffnen neue Ansatzpunkte bei der Behandlung von genetisch bedingten Erkrankungen des Menschen, die durch vorzeitige Stoppcodons in wichtigen kodierenden Sequenzen entstehen.
Unmittelbares Ziel: Etablierung der Fähigkeit von Erythromycin, APC-Nonsense-Mutationen bei FAP-Patienten durchzulesen. Der Read-Through-Effekt von Erythromycin wird klinisch getestet, indem die Anzahl und Größe von Kolon- und Zwölffingerdarmadenomen vor und während der Behandlung gezählt und gemessen wird und indem die Größe bekannter Desmoidtumoren gemessen wird. Proben der Adenome und Desmoidtumoren werden mittels Western Blot, Immunfluoreszenz und Immunhistochemie auf die Wiederherstellung der APC-Expression und Veränderungen der onkogenen Marker getestet. Diese Experimente sollten innerhalb von 6 Monaten durchgeführt werden.
Langfristiges Ziel:
- Bestimmen Sie die niedrigste Erythromycin-Dosis, die das Wachstum von Kolonneoplasie und CRC bei Patienten hemmen kann, die aufgrund von Nonsense-Mutationen ein verkürztes APC-Protein exprimieren.
- Untersuchen Sie die Fähigkeit eines Panels zusätzlicher Makrolid-Antibiotika, die APC-Nonsense-Mutationsunterdrückung mit In-vitro-Methoden zu induzieren. Die Forscher werden sich auf Makrolid-Antibiotika konzentrieren, die sich derzeit in der klinischen Anwendung befinden und langfristig verabreicht werden. Diese Ziele sollten etwa 6 Monate dauern und parallel durchgeführt werden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Reut Elya, Ms.C
- Telefonnummer: 03-6974458
- E-Mail: reute@tlvmc.gov.il
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Sivan Aharon Kaspi, Bs.C
- Telefonnummer: 03-6974458
- E-Mail: sivanah@tlvmc.gov.il
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter: 10-17 Jahre alt.
- Fehlende bekannte Empfindlichkeit gegenüber ERYTHROMYCIN oder anderen Makroliden.
- bei der entsprechenden Untergruppe - Vorhandensein von Polypen im Dickdarm oder Ileo-Analbeutel, die als Adenome klassifiziert werden und deren Größe nicht größer als 10 mm ist und keine hochgradige Dysplasie vorliegt und die noch nicht einer sofortigen Resektion des Dickdarms bedürfen, sondern nur a Überwachung.
- In der relevanten Untergruppe - Vorhandensein von Polypen im Zwölffingerdarm, die keiner Operation bedürfen und nicht größer als 10 mm und ohne hochgradige Dysplasien sind.
- In der relevanten Untergruppe – ein Tumor, der als Magen- oder Beckendesmoid klassifiziert wird, der noch nicht sofort entfernt werden muss und der durch Ultraschall oder MRT gemessen werden kann.
Ausschlusskriterien:
- unter 10 Jahren oder über 18 Jahren.
- Empfindlichkeit gegenüber ERYTHROMYCIN oder anderen Makroliden.
- Ileo-Analbeutel ohne Adenome.
- Vorhandensein von als Adenome klassifizierten Polypen, die größer als 10 mm sind und/oder mit histologisch hochgradiger Dysplasie.
- Einnahme von Arzneimitteln, die Wechselwirkungen mit ERYTHROMYCIN haben, wie z. B.: Carbamazepin, Cyclosporin, Barbiturat, PHENYTOIN, Disopyramid, Lovastatin, Bromocriptin: Es wird empfohlen, sorgfältig auf ihre Konzentrationen im Blut zu achten und die Dosis anzupassen.
- signifikante persönliche oder familiäre Vorgeschichte mit ventrikulärer Arrhythmie und/oder langem QT-Intervall laut EKG oder Einnahme von Medikamenten, die eine verlängerte QT verursachen können.
- Die Rekrutierung von Kindern, die zusätzlich zu anderen Erkrankungen an FAP leiden, unterliegt einer gemeinsamen Entscheidung des PI und des Studienpädiaters.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Erythromycin
Orale Behandlung mit Erythromycin 250-500 mg (wird nach Körpergewicht bestimmt) zweimal täglich.
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Orale Behandlung mit Erythromycin 250–500 mg zweimal täglich für 16 Wochen. Die genaue Dosis hängt vom Körpergewicht ab und wird vom Kinderarzt der Studie festgelegt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bewertung von Größenänderungen von Desmoidtumoren
Zeitfenster: Zu Beginn der Studie (vor der Behandlung) und am Ende der Behandlung (nach 4-6 Monaten)
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Desmoiden-Bildgebung (US oder CT oder MRT) wird durchgeführt, um die Größe zu Beginn der Studie zu bestimmen und die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 4-6 Monaten Behandlung zu bewerten.
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Zu Beginn der Studie (vor der Behandlung) und am Ende der Behandlung (nach 4-6 Monaten)
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Bewertung der Veränderungen in der Anzahl der Adenome, gemessen durch obere Endoskopie
Zeitfenster: Nach 8,16 Wochen und 12 Monaten
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Die Änderung der Anzahl der Adenome gegenüber dem Ausgangswert wird durch endoskopische und histologische Auswertung gemessen.
Das Ansprechen wird durch obere und untere Endoskopien nach 8, 16-20 Wochen und 12 Monaten Behandlung getestet.
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Nach 8,16 Wochen und 12 Monaten
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Bewertung der Größenänderungen von Adenomen, gemessen durch untere Endoskopie
Zeitfenster: Nach 8,16 Wochen und 12 Monaten
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Die Änderung der Anzahl der Adenome gegenüber dem Ausgangswert wird durch endoskopische und histologische Auswertung gemessen.
Das Ansprechen wird durch obere und untere Endoskopien nach 8, 16-20 Wochen und 12 Monaten Behandlung getestet.
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Nach 8,16 Wochen und 12 Monaten
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Revital Kariv, MD, Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Studienleiter: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D, Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Smith KJ, Johnson KA, Bryan TM, Hill DE, Markowitz S, Willson JK, Paraskeva C, Petersen GM, Hamilton SR, Vogelstein B, et al. The APC gene product in normal and tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Apr 1;90(7):2846-50. doi: 10.1073/pnas.90.7.2846.
- Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, Aoki T, Miki Y, Mori T, Nakamura Y. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene. Hum Mol Genet. 1992 Jul;1(4):229-33. doi: 10.1093/hmg/1.4.229.
- Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology. 2010 Jun;138(6):2044-58. doi: 10.1053/j.gastro.2010.01.054.
- Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG, Nagengast FM, van der Bijl J, van Dalsen AD, Kleibeuker JH, Dekker E, Langers AM, Vecht J, Peters FT, van Dam R, van Gemert WG, Stuifbergen WN, Schouten WR, Gelderblom H, Vasen HF. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer. 2011 Jan 4;104(1):37-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6605997. Epub 2010 Nov 9.
- Zilberberg A, Lahav L, Rosin-Arbesfeld R. Restoration of APC gene function in colorectal cancer cells by aminoglycoside- and macrolide-induced read-through of premature termination codons. Gut. 2010 Apr;59(4):496-507. doi: 10.1136/gut.2008.169805. Epub 2009 Dec 1.
- Lai CH, Chun HH, Nahas SA, Mitui M, Gamo KM, Du L, Gatti RA. Correction of ATM gene function by aminoglycoside-induced read-through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 2;101(44):15676-81. doi: 10.1073/pnas.0405155101. Epub 2004 Oct 21. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 30;101(48):16982.
- Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, Blau H, Bentur L, Rivlin J, Aviram M, Bdolah-Abram T, Bebok Z, Shushi L, Kerem B, Kerem E. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1433-41. doi: 10.1056/NEJMoa022170.
- Kerem E, Hirawat S, Armoni S, Yaakov Y, Shoseyov D, Cohen M, Nissim-Rafinia M, Blau H, Rivlin J, Aviram M, Elfring GL, Northcutt VJ, Miller LL, Kerem B, Wilschanski M. Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. Lancet. 2008 Aug 30;372(9640):719-27. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61168-X. Epub 2008 Aug 20.
- West NJ, Clark SK, Phillips RK, Hutchinson JM, Leicester RJ, Belluzzi A, Hull MA. Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and size in familial adenomatous polyposis. Gut. 2010 Jul;59(7):918-25. doi: 10.1136/gut.2009.200642. Epub 2010 Mar 26.
- Lips DJ, Barker N, Clevers H, Hennipman A. The role of APC and beta-catenin in the aetiology of aggressive fibromatosis (desmoid tumors). Eur J Surg Oncol. 2009 Jan;35(1):3-10. doi: 10.1016/j.ejso.2008.07.003. Epub 2008 Aug 21.
- Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Dec 17;361(25):2449-60. doi: 10.1056/NEJMra0804588. No abstract available.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
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Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
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Andere Studien-ID-Nummern
- 0377-14-TLV
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