- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT02354560
Erytromycinbehandling for gjennomgang av APC-genstoppkodonmutasjon i familiær adenomatøs polypose-mindreåriges justerte versjon
Erytromycinbehandling for gjennomgang av APC-genstoppkodonmutasjon i familiær adenomatøs polypose-protokoll er identisk med studie nr. 0519-10-TLV- Mindreåriges justerte versjon
Kolorektal kreft (CRC) er en ledende årsak til kreftrelatert dødelighet i den vestlige verden med en livstidsrisiko på 6 %. Etiologi er kompleks, mens genetisk bakgrunn påvirker risikoen betydelig. Rundt en tredjedel av alle genetiske lidelser så vel som de fleste tilfeller av familiær adenomatøs polypose (FAP) og en stor andel av alle sporadiske CRC-tilfeller oppstår som et resultat av premature nonsens-mutasjoner (som skaper et stoppkodon) i et individs adenomatøse polyposis coli (APC) ) genet. Nonsens-mutasjoner er enkeltpunktsendringer i DNA som stopper proteintranslasjonsprosessen for tidlig, og produserer et forkortet, ikke-funksjonelt protein. I mange av disse tilfellene, hvis cellen kan "overtales" til å ignorere det for tidlige stoppkodonsignalet, kan det resulterende proteinet være i stand til å lindre eller stoppe sykdommen.
Nylig har medlemmer av aminoglykosidfamilien av antibiotika vist seg å indusere ribosomal gjennomlesning av nonsensmutasjoner, noe som fører til uttrykk for et funksjonelt protein i full lengde. Etterforskere har nylig vist at medlemmer av aminoglykosid- og makrolidantibiotikafamiliene kan indusere gjennomlesning av nonsensmutasjonene i APC-genet og føre til reduserte onkogene fenotyper i CRC-celler og i forskjellige musemodeller.
Målet med dette prosjektet er å bestemme evnen til makrolidantibiotikumet-erytromycin til å indusere gjennomlesning av nonsens-mutasjonene i APC-genet og å indusere ekspresjon av et funksjonelt APC-protein i full lengde hos pasienter som lider av FAP og å teste dets effekt på adenomantall og størrelse og på desmoid-svulster hos disse pasientene. Det fremtidige målet er å maksimere effekten av stoppkodon suppressorer på APC og samtidig minimere bivirkninger.
I denne studien vil etterforskere velge FAP-pasienter som bærer APC-nonsensmutasjoner, behandle dem med erytromycin PO i 4-6 måneder og undersøke tykktarms- og duodenale adenomer samt abdominale desmoid-svulster, som vil bli dokumentert før under og etter behandling. Parallelt vil etterforskerne teste polypp-, adenom- og desmoid-vevsprøver samt blodprøver fra disse pasientene for endringer i ekspresjonsnivåer av APC-proteinet og relaterte onkogene markører.
Undertrykkelse av nonsensmutasjoner i APC-genet bør være til fordel for pasienter som lider av FAP, svekket FAP eller flere adenomer og for pasienter med avansert eller diffus CRC. Videre, gitt den raske fremgangen som gjøres i identifiseringen av forskjellige nonsensmutasjoner i menneskelige gener som fører til for det meste uhelbredelig sykdom, vil identifisering av klinisk godkjente forbindelser som undertrykker nonsensmutasjoner og som kan administreres på lang sikt uten signifikante bivirkninger. åpne nye arenaer for behandling av genetiske menneskelige sykdommer som oppstår fra premature stoppkodoner i viktige kodesekvenser.
Umiddelbart mål: etablere evnen til erytromycin til å lese gjennom APC-tullmutasjon hos FAP-pasienter. Gjennomlesningseffekten av erytromycin vil bli klinisk testet ved å telle og måle antall og størrelse på både tykktarms- og duodenale adenomer før og etter behandling og ved å måle størrelsen på kjente desmoid-svulster. Prøver av adenomene og desmoid-svulster vil bli testet med western blot, immunfluorescens og immunhistokjemi for gjenoppretting av APC-ekspresjon og endringer i onkogene markører. Disse forsøkene bør utføres innen 6 måneder.
Langsiktig mål:
- Bestem den laveste dosen av erytromycin som kan hemme vekst av tykktarmsneoplasi og CRC hos pasienter som uttrykker et avkortet APC-protein på grunn av nonsens-mutasjoner.
- Undersøk evnen til et panel med ekstra makrolidantibiotika til å indusere APC-tullmutasjonsundertrykkelse ved å bruke in vitro-metoder. Etterforskerne vil fokusere på makrolidantibiotika som for tiden er i klinisk bruk og administreres over lang tid. Disse målene bør ta rundt 6 måneder og vil bli gjennomført parallelt.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Reut Elya, Ms.C
- Telefonnummer: 03-6974458
- E-post: reute@tlvmc.gov.il
Studer Kontakt Backup
- Navn: Sivan Aharon Kaspi, Bs.C
- Telefonnummer: 03-6974458
- E-post: sivanah@tlvmc.gov.il
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- alder: 10-17 år.
- Mangel på kjent følsomhet overfor ERYTHROMYCIN eller andre makrolider.
- ved den aktuelle undergruppen - eksistensen av polypper i tykktarmen eller Ileo-anal pose som er klassifisert som adenomer og størrelsen ikke er større enn 10 mm og det er ingen høygradig dysplasi og som ennå ikke trenger umiddelbar reseksjon av tykktarmen, men bare en overvåkning.
- I den aktuelle undergruppen- eksistens av polypper i tolvfingertarmen som ikke krever kirurgi og som ikke er større enn 10 mm og uten høygradig dysplasi.
- I den aktuelle undergruppen- en svulst som er klassifisert som mage- eller bekkendesmoid som ennå ikke trenger umiddelbar reseksjon og som kan måles med ultralyd eller MR.
Ekskluderingskriterier:
- under 10 år eller over 18 år.
- følsomhet overfor ERYTHROMYCIN eller andre makrolider.
- Ileo-anal pose uten adenomer.
- eksistensen av polypper som er klassifisert som adenomer som er større enn 10 mm og/eller med histologisk eller høygradig dysplasi.
- Inntak av medisiner som har interaksjoner med ERYTHROMYCIN som: Karbamazepin, Cyklosporin, barbiturat, FENYTOIN, Disopyramid, Lovastatin, Bromokriptin: Det anbefales å holde nøye oppmerksomhet på konsentrasjonene i blodet og tilpasse dosen.
- betydelig personlig familiær historie med ventrikulær arytmi og/eller langt QT-intervall per EKG, eller bruk av legemidler som kan forårsake forlenget QT.
- Rekruttering av barn som lider av FAP i tillegg til andre sykdommer er underlagt en felles beslutning fra PI og studiens barnelege.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: Erytromycin
Oral behandling med Erytromycin 250-500mg (vil bestemmes i henhold til kroppsvekt) to ganger daglig.
|
Oral behandling med erytromycin 250-500 mg, to ganger daglig, i 16 uker. Nøyaktig dose avhenger av kroppsvekt og vil bli bestemt av studiens barnelege.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Evaluering av endringer i størrelse på desmoid-svulster
Tidsramme: Ved begynnelsen av forsøket (før behandling) og ved slutten av behandlingen (etter 4-6 måneder)
|
Desmoids-avbildning (US eller CT eller MR) vil bli utført for å bestemme størrelsen ved begynnelsen av studien og for å evaluere endringen fra baseline etter 4-6 måneders behandling.
|
Ved begynnelsen av forsøket (før behandling) og ved slutten av behandlingen (etter 4-6 måneder)
|
Evaluering av endringer i antall adenomer målt ved øvre endoskopi
Tidsramme: Etter 8,16 uker og 12 måneder
|
Endring i antall adenomer fra baseline vil bli målt ved endoskopisk og histologisk evaluering.
respons vil bli testet ved øvre og nedre endoskopier etter 8,16-20 uker og 12 måneders behandling.
|
Etter 8,16 uker og 12 måneder
|
Evaluering av endringer i størrelse på adenomer målt ved nedre endoskopi
Tidsramme: Etter 8,16 uker og 12 måneder
|
Endring i antall adenomer fra baseline vil bli målt ved endoskopisk og histologisk evaluering.
respons vil bli testet ved øvre og nedre endoskopier etter 8,16-20 uker og 12 måneders behandling.
|
Etter 8,16 uker og 12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Revital Kariv, MD, Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Studieleder: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D, Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Smith KJ, Johnson KA, Bryan TM, Hill DE, Markowitz S, Willson JK, Paraskeva C, Petersen GM, Hamilton SR, Vogelstein B, et al. The APC gene product in normal and tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Apr 1;90(7):2846-50. doi: 10.1073/pnas.90.7.2846.
- Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, Aoki T, Miki Y, Mori T, Nakamura Y. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene. Hum Mol Genet. 1992 Jul;1(4):229-33. doi: 10.1093/hmg/1.4.229.
- Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology. 2010 Jun;138(6):2044-58. doi: 10.1053/j.gastro.2010.01.054.
- Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG, Nagengast FM, van der Bijl J, van Dalsen AD, Kleibeuker JH, Dekker E, Langers AM, Vecht J, Peters FT, van Dam R, van Gemert WG, Stuifbergen WN, Schouten WR, Gelderblom H, Vasen HF. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer. 2011 Jan 4;104(1):37-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6605997. Epub 2010 Nov 9.
- Zilberberg A, Lahav L, Rosin-Arbesfeld R. Restoration of APC gene function in colorectal cancer cells by aminoglycoside- and macrolide-induced read-through of premature termination codons. Gut. 2010 Apr;59(4):496-507. doi: 10.1136/gut.2008.169805. Epub 2009 Dec 1.
- Lai CH, Chun HH, Nahas SA, Mitui M, Gamo KM, Du L, Gatti RA. Correction of ATM gene function by aminoglycoside-induced read-through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 2;101(44):15676-81. doi: 10.1073/pnas.0405155101. Epub 2004 Oct 21. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 30;101(48):16982.
- Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, Blau H, Bentur L, Rivlin J, Aviram M, Bdolah-Abram T, Bebok Z, Shushi L, Kerem B, Kerem E. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1433-41. doi: 10.1056/NEJMoa022170.
- Kerem E, Hirawat S, Armoni S, Yaakov Y, Shoseyov D, Cohen M, Nissim-Rafinia M, Blau H, Rivlin J, Aviram M, Elfring GL, Northcutt VJ, Miller LL, Kerem B, Wilschanski M. Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. Lancet. 2008 Aug 30;372(9640):719-27. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61168-X. Epub 2008 Aug 20.
- West NJ, Clark SK, Phillips RK, Hutchinson JM, Leicester RJ, Belluzzi A, Hull MA. Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and size in familial adenomatous polyposis. Gut. 2010 Jul;59(7):918-25. doi: 10.1136/gut.2009.200642. Epub 2010 Mar 26.
- Lips DJ, Barker N, Clevers H, Hennipman A. The role of APC and beta-catenin in the aetiology of aggressive fibromatosis (desmoid tumors). Eur J Surg Oncol. 2009 Jan;35(1):3-10. doi: 10.1016/j.ejso.2008.07.003. Epub 2008 Aug 21.
- Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Dec 17;361(25):2449-60. doi: 10.1056/NEJMra0804588. No abstract available.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Faryngeale neoplasmer
- Otorhinolaryngologiske neoplasmer
- Neoplasmer i hode og nakke
- Nasofaryngeale sykdommer
- Faryngeale sykdommer
- Stomatognatiske sykdommer
- Otorhinolaryngologiske sykdommer
- Kolonsykdommer
- Tarmsykdommer
- Intestinale neoplasmer
- Rektale sykdommer
- Neoplastiske syndromer, arvelig
- Adenomatøse polypper
- Adenom
- Intestinal polypose
- Nasofaryngeale neoplasmer
- Kolorektale neoplasmer
- Adenomatøs polypose coli
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Enzymhemmere
- Gastrointestinale midler
- Antibakterielle midler
- Proteinsyntesehemmere
- Erytromycin
- Erytromycinestolat
- Erytromycin Etylsuccinat
- Erytromycinstearat
Andre studie-ID-numre
- 0377-14-TLV
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Erytromycin
-
Adil BharuchaFullførtDiabetes mellitus, type 1Forente stater