- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT02354560
Erythromycin-behandling for gennemgang af APC-genstopkodonmutation i familiær adenomatøs polypose-mindreåriges justerede version
Erythromycin-behandling for gennemgang af APC-genstopkodonmutation i familiær adenomatøs polypose-protokol er identisk med undersøgelse nr. 0519-10-TLV- Mindreåriges justerede version
Kolorektal cancer (CRC) er en førende årsag til kræftrelateret dødelighed i den vestlige verden med en livstidsrisiko på 6 %. Ætiologien er kompleks, mens genetisk baggrund påvirker risikoen markant. Omkring en tredjedel af alle genetiske lidelser såvel som de fleste tilfælde af familiær adenomatøs polypose (FAP) og en stor del af alle sporadiske CRC-tilfælde opstår som følge af for tidlige nonsens-mutationer (der skaber et stopkodon) i et individs adenomatøse polyposis coli (APC) ) gen. Nonsens-mutationer er enkeltpunktsændringer i DNA'et, der for tidligt standser proteintranslationsprocessen, hvilket producerer et forkortet, ikke-funktionelt protein. I mange af disse tilfælde, hvis cellen kan 'overtales' til at ignorere det for tidlige stopkodonsignal, kan det resulterende protein muligvis lindre eller stoppe sygdommen.
For nylig har medlemmer af aminoglycosidfamilien af antibiotika vist sig at inducere ribosomal gennemlæsning af nonsensmutationer, hvilket fører til ekspression af et funktionelt protein i fuld længde. Forskere har for nylig vist, at medlemmer af aminoglykosid- og makrolidantibiotikafamilierne kan inducere gennemlæsning af nonsens-mutationerne i APC-genet og føre til reducerede onkogene fænotyper i CRC-celler og i forskellige musemodeller.
Formålet med dette projekt er at bestemme evnen af makrolidantibiotikumet-erythromycin til at inducere gennemlæsning af nonsens-mutationerne i APC-genet og at inducere ekspression af et funktionelt APC-protein i fuld længde hos patienter, der lider af FAP og at teste dets effekt på adenomantal og størrelse og på desmoide tumorer hos disse patienter. Det fremtidige mål er at maksimere effekten af stop-codon suppressorer på APC og samtidig minimere bivirkninger.
I denne undersøgelse vil efterforskerne udvælge FAP-patienter, som bærer APC-nonsensmutationer, behandle dem med erythromycin PO i 4-6 måneder og undersøge colon- og duodenale adenomer samt abdominale desmoid-tumorer, som vil blive dokumenteret før under og efter behandling. Parallelt hermed vil efterforskerne teste polyp-, adenom- og desmoidvævsprøver samt blodprøver fra disse patienter for ændringer i ekspressionsniveauer af APC-proteinet og relaterede onkogene markører.
Undertrykkelse af nonsens-mutationer i APC-genet bør være til gavn for patienter, der lider af FAP, svækket FAP eller multiple adenomer og for patienter med fremskreden eller diffus CRC. I betragtning af de hurtige fremskridt, der gøres med identifikation af forskellige nonsens-mutationer i menneskelige gener, som hovedsageligt fører til uhelbredelig sygdom, ville identifikation af klinisk godkendte forbindelser, der undertrykker nonsens-mutationer, og som kan administreres på lang sigt uden væsentlige bivirkninger. åbne nye spillesteder i behandlingen af genetiske humane sygdomme, der opstår fra præmature stopkodoner i vigtige kodende sekvenser.
Umiddelbart mål: etablere erythromycins evne til at gennemlæse APC nonsens-mutation hos FAP-patienter. Gennemlæsningseffekten af erythromycin vil blive testet klinisk ved at tælle og måle antallet og størrelsen af både colon- og duodenale adenomer før og efter behandling og ved at måle størrelsen af kendte desmoid-tumorer. Prøver af adenomerne og desmoid-tumorerne vil blive testet ved western blot, immunfluorescens og immunhistokemi for at genoprette APC-ekspression og ændringer i onkogene markører. Disse eksperimenter bør udføres inden for 6 måneder.
Langsigtet mål:
- Bestem den laveste dosis af erythromycin, der kan hæmme vækst af colon-neoplasi og CRC hos patienter, der udtrykker et trunkeret APC-protein på grund af nonsens-mutationer.
- Undersøg evnen af et panel af yderligere makrolidantibiotika til at inducere APC nonsens-mutationsundertrykkelse ved hjælp af in vitro-metoder. Forskere vil fokusere på makrolidantibiotika, der i øjeblikket er i klinisk brug og administreres i lang tid. Disse mål bør tage omkring 6 måneder og vil blive gennemført parallelt.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- alder: 10-17 år.
- Manglende kendt følsomhed over for ERYTHROMYCIN eller andre makrolider.
- ved den relevante undergruppe - eksistensen af polypper i tyktarmen eller Ileo-anal pose, der er klassificeret som adenomer og størrelsen ikke er større end 10 mm, og der er ingen højgradig dysplasi, og som endnu ikke har behov for øjeblikkelig resektion af tyktarmen, men blot en overvågning.
- I den relevante undergruppe- eksistens af polypper i tolvfingertarmen, der ikke kræver operation og ikke er større end 10 mm og uden højgradig dysplasi.
- I den relevante undergruppe- en tumor, der er klassificeret som mave- eller bækkendesmoid, der endnu ikke har behov for øjeblikkelig resektion, og som kan måles ved ultralyd eller MR.
Ekskluderingskriterier:
- under 10 år eller over 18 år.
- følsomhed over for ERYTHROMYCIN eller andre makrolider.
- Ileo-anal pose uden adenomer.
- eksistensen af polypper, der er klassificeret som adenomer, der er større end 10 mm og/eller med histologisk eller højgradig dysplasi.
- Indtagelse af medicin, der har interaktioner med ERYTHROMYCIN, såsom: Carbamazepin, Cyclosporin, barbiturat, PHENYTOIN, Disopyramid, Lovastatin, Bromocriptin: Det anbefales at holde nøje øje med deres koncentrationer i blodet og at matche dosis.
- betydelig personlig familiær historie med ventrikulær arytmi og/eller langt QT-interval pr. EKG, eller indtagelse af lægemidler, der kan forårsage forlænget QT.
- Rekruttering af børn, der lider af FAP ud over andre sygdomme, er underlagt en fælles beslutning fra PI og undersøgelsens børnelæge.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Erythromycin
Oral behandling med Erythromycin 250-500mg (vil blive bestemt efter kropsvægt) to gange dagligt.
|
Oral behandling med Erythromycin 250-500 mg, to gange dagligt, i 16 uger. Den nøjagtige dosis er underlagt kropsvægten og vil blive bestemt af undersøgelsens børnelæge.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Evaluering af ændringer i størrelsen af desmoid-tumorer
Tidsramme: Ved begyndelsen af forsøget (før behandling) og ved behandlingens afslutning (efter 4-6 måneder)
|
Desmoids-billeddannelse (US eller CT eller MRI) vil blive udført for at bestemme størrelsen ved begyndelsen af undersøgelsen og for at evaluere ændringen fra baseline efter 4-6 måneders behandling.
|
Ved begyndelsen af forsøget (før behandling) og ved behandlingens afslutning (efter 4-6 måneder)
|
Evaluering af ændringer i antallet af adenomer målt ved øvre endoskopi
Tidsramme: Efter 8,16 uger og 12 måneder
|
Ændring i antallet af adenomer fra baseline vil blive målt ved endoskopisk og histologisk evaluering.
respons vil blive testet ved øvre og nedre endoskopier efter 8,16-20 uger og 12 måneders behandling.
|
Efter 8,16 uger og 12 måneder
|
Evaluering af ændringer i størrelse af adenomer målt ved lavere endoskopi
Tidsramme: Efter 8,16 uger og 12 måneder
|
Ændring i antallet af adenomer fra baseline vil blive målt ved endoskopisk og histologisk evaluering.
respons vil blive testet ved øvre og nedre endoskopier efter 8,16-20 uger og 12 måneders behandling.
|
Efter 8,16 uger og 12 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Studieleder: Revital Kariv, MD, Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Studieleder: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D, Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Smith KJ, Johnson KA, Bryan TM, Hill DE, Markowitz S, Willson JK, Paraskeva C, Petersen GM, Hamilton SR, Vogelstein B, et al. The APC gene product in normal and tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Apr 1;90(7):2846-50. doi: 10.1073/pnas.90.7.2846.
- Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, Aoki T, Miki Y, Mori T, Nakamura Y. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene. Hum Mol Genet. 1992 Jul;1(4):229-33. doi: 10.1093/hmg/1.4.229.
- Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology. 2010 Jun;138(6):2044-58. doi: 10.1053/j.gastro.2010.01.054.
- Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG, Nagengast FM, van der Bijl J, van Dalsen AD, Kleibeuker JH, Dekker E, Langers AM, Vecht J, Peters FT, van Dam R, van Gemert WG, Stuifbergen WN, Schouten WR, Gelderblom H, Vasen HF. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer. 2011 Jan 4;104(1):37-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6605997. Epub 2010 Nov 9.
- Zilberberg A, Lahav L, Rosin-Arbesfeld R. Restoration of APC gene function in colorectal cancer cells by aminoglycoside- and macrolide-induced read-through of premature termination codons. Gut. 2010 Apr;59(4):496-507. doi: 10.1136/gut.2008.169805. Epub 2009 Dec 1.
- Lai CH, Chun HH, Nahas SA, Mitui M, Gamo KM, Du L, Gatti RA. Correction of ATM gene function by aminoglycoside-induced read-through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 2;101(44):15676-81. doi: 10.1073/pnas.0405155101. Epub 2004 Oct 21. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 30;101(48):16982.
- Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, Blau H, Bentur L, Rivlin J, Aviram M, Bdolah-Abram T, Bebok Z, Shushi L, Kerem B, Kerem E. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1433-41. doi: 10.1056/NEJMoa022170.
- Kerem E, Hirawat S, Armoni S, Yaakov Y, Shoseyov D, Cohen M, Nissim-Rafinia M, Blau H, Rivlin J, Aviram M, Elfring GL, Northcutt VJ, Miller LL, Kerem B, Wilschanski M. Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. Lancet. 2008 Aug 30;372(9640):719-27. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61168-X. Epub 2008 Aug 20.
- West NJ, Clark SK, Phillips RK, Hutchinson JM, Leicester RJ, Belluzzi A, Hull MA. Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and size in familial adenomatous polyposis. Gut. 2010 Jul;59(7):918-25. doi: 10.1136/gut.2009.200642. Epub 2010 Mar 26.
- Lips DJ, Barker N, Clevers H, Hennipman A. The role of APC and beta-catenin in the aetiology of aggressive fibromatosis (desmoid tumors). Eur J Surg Oncol. 2009 Jan;35(1):3-10. doi: 10.1016/j.ejso.2008.07.003. Epub 2008 Aug 21.
- Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Dec 17;361(25):2449-60. doi: 10.1056/NEJMra0804588. No abstract available.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøjelsessystemet
- Gastrointestinale sygdomme
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Pharyngeale neoplasmer
- Otorhinolaryngologiske neoplasmer
- Neoplasmer i hoved og hals
- Nasopharyngeale sygdomme
- Pharyngeale sygdomme
- Stomatognatiske sygdomme
- Otorhinolaryngologiske sygdomme
- Tyktarmssygdomme
- Tarmsygdomme
- Intestinale neoplasmer
- Endetarmssygdomme
- Neoplastiske syndromer, arvelig
- Adenomatøse polypper
- Adenom
- Intestinal polypose
- Nasopharyngeale neoplasmer
- Kolorektale neoplasmer
- Adenomatøs polypose coli
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Enzymhæmmere
- Gastrointestinale midler
- Antibakterielle midler
- Proteinsyntesehæmmere
- Erythromycin
- Erythromycin Estolat
- Erythromycin Ethylsuccinat
- Erythromycinstearat
Andre undersøgelses-id-numre
- 0377-14-TLV
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Erythromycin
-
Centre Hospitalier Universitaire de NiceUkendtEpidermolyse BullosaFrankrig
-
Beijing Children's HospitalUkendt
-
King Abdul Aziz Specialist HospitalAfsluttet
-
Prof Dr Jan TackAfsluttet
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisAfsluttetØvre gastrointestinale blødningerFrankrig
-
michal rollUkendtFAP-Familiær adenomatøs polyposeIsrael
-
University of FloridaMetabolic Solutions Inc.AfsluttetGastropareseForenede Stater
-
The Catholic University of KoreaAfsluttetMavekræft | Subtotal GastrectomyKorea, Republikken
-
Canisius-Wilhelmina HospitalAfsluttet
-
MetroHealth Medical CenterAfsluttetLængde af graviditetsforlængelse i timerForenede Stater