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- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02354560
Traitement à l'érythromycine pour la lecture de la mutation du codon d'arrêt du gène APC dans la version ajustée de la polypose adénomateuse familiale-mineurs
Le traitement à l'érythromycine pour la relecture de la mutation du codon d'arrêt du gène APC dans le protocole de polypose adénomateuse familiale est identique à l'étude n° 0519-10-TLV - version ajustée pour les mineurs
Le cancer colorectal (CCR) est l'une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde occidental avec un risque à vie de 6 %. L'étiologie est complexe, tandis que le patrimoine génétique affecte considérablement le risque. Environ un tiers de tous les troubles génétiques ainsi que la plupart des cas de polypose adénomateuse familiale (PAF) et une grande proportion de tous les cas sporadiques de CCR surviennent à la suite de mutations prématurées non-sens (créant un codon d'arrêt) dans la polypose adénomateuse colique (APC) d'un individu. ) gène. Les mutations non-sens sont des altérations ponctuelles de l'ADN qui arrêtent prématurément le processus de traduction des protéines, produisant une protéine raccourcie et non fonctionnelle. Dans bon nombre de ces cas, si la cellule peut être « persuadée » d'ignorer le signal prématuré du codon d'arrêt, la protéine résultante peut être en mesure d'améliorer ou d'arrêter la maladie.
Récemment, des membres de la famille des aminoglycosides d'antibiotiques se sont avérés induire une lecture ribosomale de mutations non-sens, conduisant à l'expression d'une protéine fonctionnelle de pleine longueur. Les chercheurs ont récemment montré que les membres des familles d'antibiotiques aminoglycosides et macrolides peuvent induire la lecture des mutations non-sens dans le gène APC et conduire à des phénotypes oncogènes réduits dans les cellules CRC et dans différents modèles de souris.
L'objectif de ce projet est de déterminer la capacité de l'antibiotique macrolide-érythromycine à induire la lecture des mutations non-sens dans le gène APC et à induire l'expression d'une protéine APC fonctionnelle de pleine longueur chez les patients souffrant de FAP et de tester sa effet sur le nombre et la taille des adénomes et sur les tumeurs desmoïdes chez ces patients. L'objectif futur est de maximiser l'effet des suppresseurs de codons stop sur l'APC tout en minimisant les effets secondaires.
Dans cette étude, les chercheurs sélectionneront des patients FAP porteurs de mutations non-sens APC, les traiteront avec de l'érythromycine PO pendant 4 à 6 mois et examineront les adénomes coliques et duodénaux ainsi que les tumeurs desmoïdes abdominales, qui seront documentées avant, pendant et après le traitement. En parallèle, les chercheurs testeront des échantillons de polypes, d'adénomes et de tissus desmoïdes ainsi que des échantillons de sang de ces patients pour déterminer les changements dans les niveaux d'expression de la protéine APC et des marqueurs oncogènes associés.
La suppression des mutations non-sens au sein du gène APC devrait être bénéfique pour les patients souffrant de PAF, de PAF atténuée ou d'adénomes multiples et pour les patients atteints de CCR avancé ou diffus. En outre, étant donné les progrès rapides réalisés dans l'identification de différentes mutations non-sens dans les gènes humains qui conduisent à des maladies pour la plupart incurables, l'identification de composés cliniquement approuvés qui suppriment les mutations non-sens et qui peuvent être administrés à long terme sans effets secondaires importants serait ouvrir de nouvelles voies dans le traitement des maladies génétiques humaines qui résultent de codons stop prématurés dans des séquences codantes importantes.
Objectif immédiat : établir la capacité de l'érythromycine à lire la mutation non-sens APC chez les patients atteints de FAP. L'effet de lecture de l'érythromycine sera testé cliniquement en comptant et en mesurant le nombre et la taille des adénomes coliques et duodénaux avant et pendant le traitement et en mesurant la taille des tumeurs desmoïdes connues. Des échantillons d'adénomes et de tumeurs desmoïdes seront testés par western blot, immunofluorescence et immunohistochimie pour la restauration de l'expression de l'APC et les modifications des marqueurs oncogènes. Ces expériences doivent être réalisées dans un délai de 6 mois.
Objectif à long terme :
- Déterminer la dose la plus faible d'érythromycine pouvant inhiber la croissance de la néoplasie du côlon et du CCR chez les patients exprimant une protéine APC tronquée en raison de mutations non-sens.
- Examiner la capacité d'un panel d'antibiotiques macrolides supplémentaires à induire la suppression des mutations non-sens APC à l'aide de méthodes in vitro. Les chercheurs se concentreront sur les antibiotiques macrolides actuellement utilisés en clinique et administrés à long terme. Ces objectifs devraient prendre environ 6 mois et seront menés en parallèle.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Reut Elya, Ms.C
- Numéro de téléphone: 03-6974458
- E-mail: reute@tlvmc.gov.il
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Sivan Aharon Kaspi, Bs.C
- Numéro de téléphone: 03-6974458
- E-mail: sivanah@tlvmc.gov.il
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- âges : 10-17 ans.
- Un manque de sensibilité connue à l'ERYTHROMYCINE ou à un autre macrolide.
- au sous-groupe concerné - existence de polypes dans le côlon ou la poche iléo-anale classés comme adénomes et dont la taille n'est pas supérieure à 10 mm et il n'y a pas de dysplasie de haut grade et qui ne nécessitent pas encore une résection immédiate du côlon rectal mais juste un surveillance.
- Dans le sous-groupe concerné, l'existence de polypes dans le duodénum qui ne nécessitent pas de chirurgie et ne dépassent pas 10 mm et sans dysplasie de haut grade.
- Dans le sous-groupe concerné, une tumeur classée comme desmoïde gastrique ou pelvienne qui n'a pas encore besoin d'une résection immédiate et qui peut être mesurée par échographie ou IRM.
Critère d'exclusion:
- moins de 10 ans ou plus de 18 ans.
- sensibilité à l'ERYTHROMYCINE ou à un autre macrolide.
- Poche iléo-anale sans adénomes.
- existence de polypes classés comme adénomes de plus de 10 mm et/ou avec dysplasie histologique de haut grade.
- Prise de médicaments ayant des interactions avec l'ERYTHROMYCINE tels que : Carbamazépine, Cyclosporine, barbiturique, PHENYTOINE, Disopyramide, Lovastatine, Bromocriptine : il est recommandé de faire très attention à leurs concentrations dans le sang et d'adapter la dose.
- personnel important d'antécédents familiaux d'arythmie ventriculaire et/ou d'intervalle QT long par ECG, ou consommation de médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT.
- Le recrutement d'enfants atteints de PAF en plus d'autres maladies est soumis à une décision conjointe du PI et du pédiatre de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Érythromycine
Traitement oral avec de l'érythromycine 250-500 mg (sera déterminé en fonction du poids corporel) deux fois par jour.
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Traitement oral avec de l'érythromycine 250-500 mg, deux fois par jour, pendant 16 semaines. La dose exacte est soumise au poids corporel et sera déterminée par le pédiatre de l'étude.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation des changements de taille des tumeurs desmoïdes
Délai: Au début de l'essai (avant le traitement) et à la fin du traitement (après 4-6 mois)
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Une imagerie desmoids (US ou CT ou IRM) sera réalisée pour déterminer la taille au début de l'étude et pour évaluer le changement par rapport au départ après 4 à 6 mois de traitement.
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Au début de l'essai (avant le traitement) et à la fin du traitement (après 4-6 mois)
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Évaluation des modifications du nombre d'adénomes mesurés par endoscopie haute
Délai: Après 8,16 semaines et 12 mois
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Le changement du nombre d'adénomes par rapport au départ sera mesuré par une évaluation endoscopique et histologique.
La réponse sera testée par des endoscopies haute et basse après 8,16-20 semaines et 12 mois de traitement.
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Après 8,16 semaines et 12 mois
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Évaluation des changements de taille des adénomes mesurés par endoscopie inférieure
Délai: Après 8,16 semaines et 12 mois
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Le changement du nombre d'adénomes par rapport au départ sera mesuré par une évaluation endoscopique et histologique.
La réponse sera testée par des endoscopies haute et basse après 8,16-20 semaines et 12 mois de traitement.
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Après 8,16 semaines et 12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Revital Kariv, MD, Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Directeur d'études: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D, Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG, Nagengast FM, van der Bijl J, van Dalsen AD, Kleibeuker JH, Dekker E, Langers AM, Vecht J, Peters FT, van Dam R, van Gemert WG, Stuifbergen WN, Schouten WR, Gelderblom H, Vasen HF. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer. 2011 Jan 4;104(1):37-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6605997. Epub 2010 Nov 9.
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- Lai CH, Chun HH, Nahas SA, Mitui M, Gamo KM, Du L, Gatti RA. Correction of ATM gene function by aminoglycoside-induced read-through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 2;101(44):15676-81. doi: 10.1073/pnas.0405155101. Epub 2004 Oct 21. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 30;101(48):16982.
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- Kerem E, Hirawat S, Armoni S, Yaakov Y, Shoseyov D, Cohen M, Nissim-Rafinia M, Blau H, Rivlin J, Aviram M, Elfring GL, Northcutt VJ, Miller LL, Kerem B, Wilschanski M. Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. Lancet. 2008 Aug 30;372(9640):719-27. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61168-X. Epub 2008 Aug 20.
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- Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Dec 17;361(25):2449-60. doi: 10.1056/NEJMra0804588. No abstract available.
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Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
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Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
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Autres numéros d'identification d'étude
- 0377-14-TLV
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