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- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02354560
Tratamiento con eritromicina para la lectura completa de la mutación del codón de terminación del gen APC en poliposis adenomatosa familiar: versión ajustada para menores
El protocolo de tratamiento con eritromicina para la lectura completa de la mutación del codón de parada del gen APC en poliposis adenomatosa familiar es idéntico al del estudio n.º 0519-10-TLV, versión ajustada para menores
El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en el mundo occidental, con un riesgo de por vida del 6 %. La etiología es compleja, mientras que los antecedentes genéticos afectan significativamente el riesgo. Alrededor de un tercio de todos los trastornos genéticos, así como la mayoría de los casos de poliposis adenomatosa familiar (FAP) y una gran proporción de todos los casos esporádicos de CCR se producen como resultado de mutaciones prematuras sin sentido (que crean un codón de terminación) en la poliposis coli adenomatosa de un individuo (APC). ) gen. Las mutaciones sin sentido son alteraciones de un solo punto en el ADN que detienen prematuramente el proceso de traducción de proteínas, produciendo una proteína acortada y no funcional. En muchos de estos casos, si se puede "persuadir" a la célula para que ignore la señal prematura del codón de parada, la proteína resultante puede mejorar o detener la enfermedad.
Recientemente, se ha descubierto que los miembros de la familia de antibióticos aminoglucósidos inducen la lectura ribosómica de mutaciones sin sentido, lo que conduce a la expresión de una proteína funcional de longitud completa. Los investigadores han demostrado recientemente que los miembros de las familias de antibióticos aminoglucósidos y macrólidos pueden inducir la lectura de mutaciones sin sentido en el gen APC y conducir a fenotipos oncogénicos reducidos en células CRC y en diferentes modelos de ratones.
El objetivo de este proyecto es determinar la capacidad del antibiótico macrólido eritromicina para inducir la lectura completa de las mutaciones sin sentido en el gen APC e inducir la expresión de una proteína APC funcional de longitud completa en pacientes que padecen FAP y probar su efecto sobre el número y tamaño de los adenomas y sobre los tumores desmoides en estos pacientes. El objetivo futuro es maximizar el efecto de los supresores de codón de parada en APC mientras se minimizan los efectos secundarios.
En este estudio, los investigadores seleccionarán pacientes con PAF que porten mutaciones sin sentido de APC, los tratarán con eritromicina oral durante 4 a 6 meses y examinarán los adenomas colónicos y duodenales, así como los tumores desmoides abdominales, que se documentarán antes, durante y después del tratamiento. Paralelamente, los investigadores analizarán muestras de pólipos, adenomas y tejidos desmoides, así como muestras de sangre de estos pacientes para detectar cambios en los niveles de expresión de la proteína APC y marcadores oncogénicos relacionados.
La supresión de mutaciones sin sentido dentro del gen APC debería ser beneficiosa para pacientes que padecen PAF, PAF atenuada o adenomas múltiples y para pacientes con CCR avanzado o difuso. Además, dado el rápido progreso que se está logrando en la identificación de diferentes mutaciones sin sentido en genes humanos que conducen a enfermedades en su mayoría incurables, la identificación de compuestos clínicamente aprobados que supriman las mutaciones sin sentido y que puedan administrarse a largo plazo sin efectos secundarios significativos sería abrir nuevos caminos en el tratamiento de enfermedades humanas genéticas que surgen de codones de parada prematuros en secuencias de codificación importantes.
Objetivo inmediato: establecer la capacidad de la eritromicina para leer la mutación sin sentido de APC en pacientes con PAF. El efecto de lectura de la eritromicina se evaluará clínicamente contando y midiendo el número y el tamaño de los adenomas colónicos y duodenales antes y durante el tratamiento y midiendo el tamaño de los tumores desmoides conocidos. Las muestras de adenomas y tumores desmoides se analizarán mediante western blot, inmunofluorescencia e inmunohistoquímica para restaurar la expresión de APC y cambios en los marcadores oncogénicos. Estos experimentos deben llevarse a cabo dentro de los 6 meses.
Objetivo a largo plazo:
- Determinar la dosis más baja de eritromicina que puede inhibir el crecimiento de neoplasia colónica y CCR en pacientes que expresan una proteína APC truncada debido a mutaciones sin sentido.
- Examine la capacidad de un panel de antibióticos macrólidos adicionales para inducir la supresión de mutaciones sin sentido de APC mediante métodos in vitro. Los investigadores se centrarán en los antibióticos macrólidos que se encuentran actualmente en uso clínico y se administran a largo plazo. Estos objetivos deberían tomar alrededor de 6 meses y se llevarán a cabo en paralelo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- edades: 10-17 años.
- Falta de sensibilidad conocida a la ERITROMICINA u otro macrólido.
- en el subgrupo relevante - existencia de pólipos en el colon o bolsa ileo-anal que clasifican como adenomas y el tamaño no es mayor a 10 mm y no hay displasia de alto grado y que aún no necesitan resección inmediata del colon rectal sino solo un vigilancia.
- En el subgrupo relevante- existencia de pólipos en duodeno que no requieren cirugía y no mayores de 10 mm y sin displasia de alto grado.
- En el subgrupo relevante, un tumor que se clasificó como desmoide gástrico o pélvico que aún no necesita una resección inmediata y que puede medirse mediante ecografía o resonancia magnética.
Criterio de exclusión:
- menores de 10 años o mayores de 18 años.
- sensibilidad a la ERITROMICINA u otro macrólido.
- Bolsa ileoanal sin adenomas.
- existencia de pólipos que se clasifican como adenomas mayores de 10 mm y/o con displasia histológica de alto grado.
- Toma de medicamentos que interactúan con la ERITROMICINA tales como: Carbamazepina, Ciclosporina, barbitúricos, FENITOÍNA, Disopiramida, Lovastatina, Bromocriptina: se recomienda prestar mucha atención a sus Concentraciones en sangre y adecuar la dosis.
- personal significativo de antecedentes familiares de arritmia ventricular y/o intervalo QT prolongado por ECG, o consumo de fármacos que puedan causar QT prolongado.
- El reclutamiento de niños que padecen FAP además de otras enfermedades está sujeto a una decisión conjunta del IP y el pediatra del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Eritromicina
Tratamiento oral con Eritromicina 250-500 mg (se determinará según el peso corporal) dos veces al día.
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Tratamiento oral con eritromicina 250-500 mg, dos veces al día, durante 16 semanas. La dosis exacta está sujeta al peso corporal y la determinará el pediatra del estudio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de los cambios de tamaño de los tumores desmoides
Periodo de tiempo: Al comienzo del ensayo (antes del tratamiento) y al final del tratamiento (después de 4-6 meses)
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Se realizarán imágenes desmoides (US o CT o MRI) para determinar el tamaño al comienzo del estudio y para evaluar el cambio desde el inicio después de 4 a 6 meses de tratamiento.
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Al comienzo del ensayo (antes del tratamiento) y al final del tratamiento (después de 4-6 meses)
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Evaluación de los cambios en el número de adenomas medidos por endoscopia digestiva alta
Periodo de tiempo: Después de 8,16 semanas y 12 meses
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El cambio en el número de adenomas desde el inicio se medirá mediante evaluación endoscópica e histológica.
la respuesta se evaluará mediante endoscopia superior e inferior después de 8, 16-20 semanas y 12 meses de tratamiento.
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Después de 8,16 semanas y 12 meses
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Evaluación de los cambios de tamaño de los adenomas medidos por endoscopia baja
Periodo de tiempo: Después de 8,16 semanas y 12 meses
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El cambio en el número de adenomas desde el inicio se medirá mediante evaluación endoscópica e histológica.
la respuesta se evaluará mediante endoscopia superior e inferior después de 8, 16-20 semanas y 12 meses de tratamiento.
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Después de 8,16 semanas y 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Revital Kariv, MD, Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Director de estudio: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D, Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Smith KJ, Johnson KA, Bryan TM, Hill DE, Markowitz S, Willson JK, Paraskeva C, Petersen GM, Hamilton SR, Vogelstein B, et al. The APC gene product in normal and tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Apr 1;90(7):2846-50. doi: 10.1073/pnas.90.7.2846.
- Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, Aoki T, Miki Y, Mori T, Nakamura Y. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene. Hum Mol Genet. 1992 Jul;1(4):229-33. doi: 10.1093/hmg/1.4.229.
- Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology. 2010 Jun;138(6):2044-58. doi: 10.1053/j.gastro.2010.01.054.
- Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG, Nagengast FM, van der Bijl J, van Dalsen AD, Kleibeuker JH, Dekker E, Langers AM, Vecht J, Peters FT, van Dam R, van Gemert WG, Stuifbergen WN, Schouten WR, Gelderblom H, Vasen HF. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer. 2011 Jan 4;104(1):37-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6605997. Epub 2010 Nov 9.
- Zilberberg A, Lahav L, Rosin-Arbesfeld R. Restoration of APC gene function in colorectal cancer cells by aminoglycoside- and macrolide-induced read-through of premature termination codons. Gut. 2010 Apr;59(4):496-507. doi: 10.1136/gut.2008.169805. Epub 2009 Dec 1.
- Lai CH, Chun HH, Nahas SA, Mitui M, Gamo KM, Du L, Gatti RA. Correction of ATM gene function by aminoglycoside-induced read-through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 2;101(44):15676-81. doi: 10.1073/pnas.0405155101. Epub 2004 Oct 21. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 30;101(48):16982.
- Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, Blau H, Bentur L, Rivlin J, Aviram M, Bdolah-Abram T, Bebok Z, Shushi L, Kerem B, Kerem E. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1433-41. doi: 10.1056/NEJMoa022170.
- Kerem E, Hirawat S, Armoni S, Yaakov Y, Shoseyov D, Cohen M, Nissim-Rafinia M, Blau H, Rivlin J, Aviram M, Elfring GL, Northcutt VJ, Miller LL, Kerem B, Wilschanski M. Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. Lancet. 2008 Aug 30;372(9640):719-27. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61168-X. Epub 2008 Aug 20.
- West NJ, Clark SK, Phillips RK, Hutchinson JM, Leicester RJ, Belluzzi A, Hull MA. Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and size in familial adenomatous polyposis. Gut. 2010 Jul;59(7):918-25. doi: 10.1136/gut.2009.200642. Epub 2010 Mar 26.
- Lips DJ, Barker N, Clevers H, Hennipman A. The role of APC and beta-catenin in the aetiology of aggressive fibromatosis (desmoid tumors). Eur J Surg Oncol. 2009 Jan;35(1):3-10. doi: 10.1016/j.ejso.2008.07.003. Epub 2008 Aug 21.
- Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Dec 17;361(25):2449-60. doi: 10.1056/NEJMra0804588. No abstract available.
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Otros números de identificación del estudio
- 0377-14-TLV
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