- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT02354560
Tratamento com eritromicina para leitura da mutação do códon de parada do gene APC na versão ajustada de menores de polipose adenomatosa familiar
O tratamento com eritromicina para readthrough da mutação do códon de parada do gene APC no protocolo de polipose adenomatosa familiar é idêntico ao estudo nº 0519-10-TLV- versão ajustada para menores
O câncer colorretal (CCR) é uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer no mundo ocidental, com um risco vitalício de 6%. A etiologia é complexa, enquanto o background genético afeta significativamente o risco. Cerca de um terço de todos os distúrbios genéticos, bem como a maioria dos casos de polipose adenomatosa familiar (FAP) e uma grande proporção de todos os casos esporádicos de CRC ocorrem como resultado de mutações sem sentido prematuras (criando um códon de parada) na polipose adenomatosa coli de um indivíduo (APC ) gene. As mutações sem sentido são alterações de ponto único no DNA que interrompem prematuramente o processo de tradução da proteína, produzindo uma proteína não funcional encurtada. Em muitos desses casos, se a célula puder ser "persuadida" a ignorar o sinal prematuro do códon de parada, a proteína resultante pode ser capaz de melhorar ou interromper a doença.
Recentemente, descobriu-se que membros da família de antibióticos aminoglicosídeos induzem a leitura ribossômica de mutações sem sentido, levando à expressão de uma proteína funcional de comprimento total. Os investigadores mostraram recentemente que os membros das famílias de antibióticos aminoglicosídeos e macrolídeos podem induzir a leitura das mutações sem sentido no gene APC e levar a fenótipos oncogênicos reduzidos em células CRC e em diferentes modelos de camundongos.
O objetivo deste projeto é determinar a capacidade do antibiótico macrólido eritromicina para induzir a leitura das mutações sem sentido no gene APC e induzir a expressão de uma proteína APC funcional de comprimento total em pacientes que sofrem de PAF e testar sua efeito no número e tamanho do adenoma e nos tumores desmóides nesses pacientes. O objetivo futuro é maximizar o efeito dos supressores de stop-codon na APC, minimizando os efeitos colaterais.
Neste estudo, os investigadores selecionarão pacientes com FAP portadores de mutações sem sentido de APC, tratá-los-ão com eritromicina PO por 4-6 meses e examinarão adenomas colônicos e duodenais, bem como tumores desmóides abdominais, que serão documentados antes, durante e após o tratamento. Paralelamente, os investigadores testarão amostras de tecido de pólipos, adenomas e desmóides, bem como amostras de sangue desses pacientes para alterações nos níveis de expressão da proteína APC e marcadores oncogênicos relacionados.
A supressão de mutações sem sentido no gene APC deve ser benéfica para pacientes que sofrem de PAF, PAF atenuada ou adenomas múltiplos e para pacientes com CCR avançado ou difuso. Além disso, dado o rápido progresso que está sendo feito na identificação de diferentes mutações sem sentido em genes humanos que levam a doenças incuráveis, a identificação de compostos clinicamente aprovados que suprimem mutações sem sentido e que podem ser administrados a longo prazo sem efeitos colaterais significativos abrir novos caminhos no tratamento de doenças genéticas humanas que surgem de códons de parada prematuros em importantes sequências de codificação.
Objetivo imediato: estabelecer a capacidade da eritromicina de ler a mutação nonsense da APC em pacientes com PAF. O efeito de leitura da eritromicina será clinicamente testado por contagem e medição do número e tamanho dos adenomas colônicos e duodenais antes e durante o tratamento e pela medição do tamanho de tumores desmóides conhecidos. Amostras dos adenomas e tumores desmóides serão testadas por western blot, imunofluorescência e imuno-histoquímica para restauração da expressão de APC e alterações em marcadores oncogênicos. Esses experimentos devem ser conduzidos dentro de 6 meses.
Objetivo de longo prazo:
- Determine a dose mais baixa de eritromicina que pode inibir o crescimento de neoplasia colônica e CRC em pacientes que expressam uma proteína APC truncada devido a mutações sem sentido.
- Examine a capacidade de um painel de antibióticos macrolídeos adicionais para induzir a supressão da mutação nonsense da APC usando métodos in vitro. Os investigadores se concentrarão nos antibióticos macrolídeos que estão atualmente em uso clínico e são administrados por longos períodos. Esses objetivos devem levar cerca de 6 meses e serão conduzidos em paralelo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Reut Elya, Ms.C
- Número de telefone: 03-6974458
- E-mail: reute@tlvmc.gov.il
Estude backup de contato
- Nome: Sivan Aharon Kaspi, Bs.C
- Número de telefone: 03-6974458
- E-mail: sivanah@tlvmc.gov.il
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- idades: 10-17 anos.
- Ausência de sensibilidade conhecida à ERITROMICINA ou a outro macrólido.
- no subgrupo relevante - existência de pólipos no cólon ou bolsa íleo-anal que são classificados como adenomas e o tamanho não é maior que 10 mm e não há displasia de alto grau e que ainda não precisam de ressecção imediata do cólon retal, mas apenas uma vigilância.
- No subgrupo relevante- existência de pólipos no duodeno que não necessitem de cirurgia e não ultrapassem os 10 mm e sem displasia de alto grau.
- No subgrupo relevante - um tumor classificado como desmóide estomacal ou pélvico que ainda não precisa de ressecção imediata e que pode ser medido por ultrassom ou ressonância magnética.
Critério de exclusão:
- menores de 10 anos ou maiores de 18 anos.
- sensibilidade à ERITROMICINA ou a outro macrólido.
- Bolsa íleo-anal sem adenomas.
- existência de pólipos classificados como adenomas maiores que 10 mm e/ou com displasia histológica de alto grau.
- Tomando medicamentos que interagem com a ERITROMICINA, tais como: Carbamazepina, Ciclosporina, barbitúrico, FENITOÍNA, Disopiramida, Lovastatina, Bromocriptina: recomenda-se manter atenção cuidadosa sobre suas concentrações no sangue e combinar a dose.
- pessoal significativo de história familiar de arritmia ventricular e/ou intervalo QT longo por ECG, ou consumo de drogas que podem causar QT prolongado.
- O recrutamento de crianças que sofrem de PAF além de outras doenças está sujeito a uma decisão conjunta do PI e do pediatra do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: Eritromicina
Tratamento oral com Eritromicina 250-500mg (será determinado de acordo com o peso corporal) duas vezes ao dia.
|
Tratamento oral com eritromicina 250-500mg, duas vezes ao dia, por 16 semanas. A dose exata está sujeita ao peso corporal e será determinada pelo pediatra do estudo.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Avaliação das alterações no tamanho dos tumores desmóides
Prazo: No início do ensaio (antes do tratamento) e no final do tratamento (após 4-6 meses)
|
Imagens desmóides (US ou CT ou MRI) serão realizadas para determinar o tamanho no início do estudo e para avaliar a mudança da linha de base após 4-6 meses de tratamento.
|
No início do ensaio (antes do tratamento) e no final do tratamento (após 4-6 meses)
|
Avaliação das alterações no número de adenomas medidos por endoscopia digestiva alta
Prazo: Após 8,16 semanas e 12 meses
|
A alteração no número de adenomas desde a linha de base será medida por avaliação endoscópica e histológica.
a resposta será testada por endoscopias alta e baixa após 8,16-20 semanas e 12 meses de tratamento.
|
Após 8,16 semanas e 12 meses
|
Avaliação das alterações no tamanho dos adenomas medidos por endoscopia digestiva baixa
Prazo: Após 8,16 semanas e 12 meses
|
A alteração no número de adenomas desde a linha de base será medida por avaliação endoscópica e histológica.
a resposta será testada por endoscopias alta e baixa após 8,16-20 semanas e 12 meses de tratamento.
|
Após 8,16 semanas e 12 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Revital Kariv, MD, Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Diretor de estudo: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D, Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Smith KJ, Johnson KA, Bryan TM, Hill DE, Markowitz S, Willson JK, Paraskeva C, Petersen GM, Hamilton SR, Vogelstein B, et al. The APC gene product in normal and tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Apr 1;90(7):2846-50. doi: 10.1073/pnas.90.7.2846.
- Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, Aoki T, Miki Y, Mori T, Nakamura Y. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene. Hum Mol Genet. 1992 Jul;1(4):229-33. doi: 10.1093/hmg/1.4.229.
- Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology. 2010 Jun;138(6):2044-58. doi: 10.1053/j.gastro.2010.01.054.
- Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG, Nagengast FM, van der Bijl J, van Dalsen AD, Kleibeuker JH, Dekker E, Langers AM, Vecht J, Peters FT, van Dam R, van Gemert WG, Stuifbergen WN, Schouten WR, Gelderblom H, Vasen HF. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer. 2011 Jan 4;104(1):37-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6605997. Epub 2010 Nov 9.
- Zilberberg A, Lahav L, Rosin-Arbesfeld R. Restoration of APC gene function in colorectal cancer cells by aminoglycoside- and macrolide-induced read-through of premature termination codons. Gut. 2010 Apr;59(4):496-507. doi: 10.1136/gut.2008.169805. Epub 2009 Dec 1.
- Lai CH, Chun HH, Nahas SA, Mitui M, Gamo KM, Du L, Gatti RA. Correction of ATM gene function by aminoglycoside-induced read-through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 2;101(44):15676-81. doi: 10.1073/pnas.0405155101. Epub 2004 Oct 21. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 30;101(48):16982.
- Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, Blau H, Bentur L, Rivlin J, Aviram M, Bdolah-Abram T, Bebok Z, Shushi L, Kerem B, Kerem E. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1433-41. doi: 10.1056/NEJMoa022170.
- Kerem E, Hirawat S, Armoni S, Yaakov Y, Shoseyov D, Cohen M, Nissim-Rafinia M, Blau H, Rivlin J, Aviram M, Elfring GL, Northcutt VJ, Miller LL, Kerem B, Wilschanski M. Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. Lancet. 2008 Aug 30;372(9640):719-27. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61168-X. Epub 2008 Aug 20.
- West NJ, Clark SK, Phillips RK, Hutchinson JM, Leicester RJ, Belluzzi A, Hull MA. Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and size in familial adenomatous polyposis. Gut. 2010 Jul;59(7):918-25. doi: 10.1136/gut.2009.200642. Epub 2010 Mar 26.
- Lips DJ, Barker N, Clevers H, Hennipman A. The role of APC and beta-catenin in the aetiology of aggressive fibromatosis (desmoid tumors). Eur J Surg Oncol. 2009 Jan;35(1):3-10. doi: 10.1016/j.ejso.2008.07.003. Epub 2008 Aug 21.
- Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Dec 17;361(25):2449-60. doi: 10.1056/NEJMra0804588. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias gastrointestinais
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Neoplasias faríngeas
- Neoplasias Otorrinolaringológicas
- Neoplasias de Cabeça e Pescoço
- Doenças Nasofaríngeas
- Doenças Faríngeas
- Doenças estomatognáticas
- Doenças Otorrinolaringológicas
- Doenças do cólon
- Doenças Intestinais
- Neoplasias Intestinais
- Doenças retais
- Síndromes Neoplásicas Hereditárias
- Pólipos adenomatosos
- Adenoma
- Polipose Intestinal
- Neoplasias Nasofaríngeas
- Neoplasias Colorretais
- Polipose Adenomatosa Coli
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes gastrointestinais
- Agentes antibacterianos
- Inibidores da Síntese de Proteínas
- Eritromicina
- Estolato de Eritromicina
- Etilsuccinato de Eritromicina
- Estearato de eritromicina
Outros números de identificação do estudo
- 0377-14-TLV
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .