Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Behandeling met erythromycine voor doorlezen van APC-gen-stopcodonmutatie bij familiale adenomateuze polyposis - aangepaste versie voor minderjarigen

29 januari 2015 bijgewerkt door: michal roll

Erytromycinebehandeling voor readthrough van APC-genstopcodonmutatie bij familiale adenomateuze polyposis-protocol is identiek aan onderzoek nr. 0519-10-TLV- aangepaste versie voor minderjarigen

Colorectale kanker (CRC) is een belangrijke oorzaak van kankergerelateerde sterfte in de westerse wereld met een levenslange risico van 6%. Etiologie is complex, terwijl genetische achtergrond het risico aanzienlijk beïnvloedt. Ongeveer een derde van alle genetische aandoeningen, evenals de meeste gevallen van Familiale Adenomateuze Polyposis (FAP) en een groot deel van alle sporadische CRC-gevallen treden op als gevolg van voortijdige onzinnige mutaties (waardoor een stopcodon ontstaat) in iemands adenomateuze polyposis coli (APC). ) gen. Nonsense-mutaties zijn enkelpuntsveranderingen in het DNA die het eiwittranslatieproces voortijdig stoppen, waardoor een verkort, niet-functioneel eiwit ontstaat. In veel van deze gevallen, als de cel kan worden 'overgehaald' om het voortijdige stopcodonsignaal te negeren, kan het resulterende eiwit de ziekte mogelijk verbeteren of stoppen.

Onlangs is gevonden dat leden van de aminoglycosidefamilie van antibiotica ribosomale read-through van nonsense-mutaties induceren, wat leidt tot expressie van een functioneel eiwit van volledige lengte. Onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat leden van de aminoglycoside- en macrolide-antibioticafamilies read-through van de onzinnige mutaties in het APC-gen kunnen induceren en kunnen leiden tot verminderde oncogene fenotypes in CRC-cellen en in verschillende muismodellen.

Het doel van dit project is om het vermogen van het macrolide-antibioticum-erythromycine te bepalen om read-through van de nonsense-mutaties in het APC-gen te induceren en om expressie van een functioneel APC-eiwit van volledige lengte te induceren bij patiënten die lijden aan FAP en om de effect op het aantal en de grootte van adenoom en op desmoïdtumoren bij deze patiënten. Het toekomstige doel is om het effect van stopcodononderdrukkers op APC te maximaliseren en tegelijkertijd de bijwerkingen te minimaliseren.

In deze studie zullen onderzoekers FAP-patiënten selecteren die APC-nonsense-mutaties dragen, ze gedurende 4-6 maanden behandelen met erytromycine PO en colon- en duodenale adenomen onderzoeken, evenals abdominale desmoïdtumoren, die voor, tijdens en na de behandeling zullen worden gedocumenteerd. Tegelijkertijd zullen onderzoekers poliep-, adenoom- en desmoïdweefselmonsters, evenals bloedmonsters van deze patiënten, testen op veranderingen in expressieniveaus van het APC-eiwit en gerelateerde oncogene markers.

Onderdrukking van nonsense-mutaties in het APC-gen zou gunstig moeten zijn voor patiënten die lijden aan FAP, verzwakte FAP of multipele adenomen en voor patiënten met gevorderde of diffuse CRC. Bovendien zou, gezien de snelle vooruitgang die wordt geboekt bij de identificatie van verschillende nonsense-mutaties in menselijke genen die tot meestal ongeneeslijke ziekten leiden, de identificatie van klinisch goedgekeurde verbindingen die nonsense-mutaties onderdrukken en die langdurig kunnen worden toegediend zonder significante bijwerkingen nieuwe mogelijkheden openen voor de behandeling van genetische ziekten bij de mens die voortkomen uit voortijdige stopcodons in belangrijke coderende sequenties.

Onmiddellijk doel: vaststellen of erytromycine in staat is om APC-onzinmutaties bij FAP-patiënten door te lezen. Het doorleeseffect van erytromycine zal klinisch worden getest door het aantal en de grootte van zowel colon- als duodenale adenomen te tellen en te meten voor en na behandeling en door de grootte van bekende desmoïdtumoren te meten. Monsters van de adenomen en desmoïdtumoren zullen worden getest door western blot, immunofluorescentie en immunohistochemie voor herstel van APC-expressie en veranderingen in oncogene markers. Deze experimenten moeten binnen 6 maanden worden uitgevoerd.

Doelstelling op lange termijn:

  1. Bepaal de laagste dosis erytromycine die de groei van colonneoplasie en CRC kan remmen bij patiënten die een afgeknot APC-eiwit tot expressie brengen als gevolg van onzinnige mutaties.
  2. Onderzoek het vermogen van een panel van aanvullende macrolide-antibiotica om APC-onzin-mutatie-onderdrukking te induceren met behulp van in-vitro-methoden. Onderzoekers zullen zich concentreren op macrolide-antibiotica die momenteel in klinisch gebruik zijn en langdurig worden toegediend. Deze doelstellingen zouden ongeveer 6 maanden in beslag nemen en zullen parallel worden uitgevoerd.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

15

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

10 jaar tot 17 jaar (Kind)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • leeftijden: 10-17 jaar oud.
  • Een gebrek aan bekende gevoeligheid voor ERYTHROMYCINE of andere macroliden.
  • bij de relevante subgroep - aanwezigheid van poliepen in de dikke darm of Ileo-anale pouch die geclassificeerd zijn als adenomen en de grootte niet groter is dan 10 mm en er is geen hooggradige dysplasie en die nog geen onmiddellijke resectie van de dikke darm nodig hebben, maar alleen een toezicht.
  • In de betreffende subgroep bestaan ​​poliepen in de twaalfvingerige darm die niet geopereerd hoeven te worden en niet groter zijn dan 10 mm en zonder hooggradige dysplasie.
  • In de relevante subgroep - een tumor die is geclassificeerd als maag- of bekkendesmoïd die nog niet onmiddellijk hoeft te worden verwijderd en die kan worden gemeten met echografie of MRI.

Uitsluitingscriteria:

  • jonger dan 10 jaar of ouder dan 18 jaar.
  • gevoeligheid voor ERYTHROMYCINE of andere macroliden.
  • Ileo-anaal zakje zonder adenomen.
  • aanwezigheid van poliepen die zijn geclassificeerd als adenomen die groter zijn dan 10 mm en/of met histologische of hoogwaardige dysplasie.
  • Geneesmiddelen gebruiken die interacties hebben met ERYTHROMYCINE zoals: Carbamazepine, Cyclosporine, barbituraat, FENYTOÏNE, Disopyramide, Lovastatine, Bromocriptine: het wordt aanbevolen om goed op de concentraties in het bloed te letten en de dosering aan te passen.
  • significante persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie en/of lang QT-interval per ECG, of gebruik van geneesmiddelen die verlengde QT kunnen veroorzaken.
  • Rekrutering van kinderen die naast andere ziekten ook aan FAP lijden, is onderworpen aan een gezamenlijke beslissing van de PI en de onderzoekskinderarts.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Erythromycine
Orale behandeling met erytromycine 250-500 mg (wordt bepaald op basis van het lichaamsgewicht) tweemaal daags.
Geneesmiddel: Erythromycine
Orale behandeling met erythromycine 250-500 mg, tweemaal daags, gedurende 16 weken. De exacte dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en wordt bepaald door de kinderarts van het onderzoek.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Evaluatie van veranderingen in grootte van desmoïdtumoren
Tijdsspanne: Aan het begin van de proef (vóór de behandeling) en aan het einde van de behandeling (na 4-6 maanden)
Beeldvorming van desmoïden (US of CT of MRI) zal worden uitgevoerd om de grootte aan het begin van het onderzoek te bepalen en om de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde na 4-6 maanden behandeling te evalueren.
Aan het begin van de proef (vóór de behandeling) en aan het einde van de behandeling (na 4-6 maanden)
Evaluatie van veranderingen in het aantal adenomen gemeten door bovenste endoscopie
Tijdsspanne: Na 8,16 weken en 12 maanden
Verandering in het aantal adenomen ten opzichte van de uitgangswaarde zal worden gemeten door middel van endoscopische en histologische evaluatie. respons zal worden getest door bovenste en onderste endoscopieën na 8, 16-20 weken en 12 maanden behandeling.
Na 8,16 weken en 12 maanden
Evaluatie van veranderingen in de grootte van adenomen gemeten door lagere endoscopie
Tijdsspanne: Na 8,16 weken en 12 maanden
Verandering in het aantal adenomen ten opzichte van de uitgangswaarde zal worden gemeten door middel van endoscopische en histologische evaluatie. respons zal worden getest door bovenste en onderste endoscopieën na 8, 16-20 weken en 12 maanden behandeling.
Na 8,16 weken en 12 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

michal roll

Onderzoekers

  • Studie directeur: Revital Kariv, MD, Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
  • Studie directeur: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D, Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juni 2015

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 december 2017

Studie voltooiing (Verwacht)

1 december 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

21 januari 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

29 januari 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

3 februari 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

3 februari 2015

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

29 januari 2015

Laatst geverifieerd

1 januari 2015

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 0377-14-TLV

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op FAP-Familiale adenomateuze polyposis

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Philippines

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren