- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02563327
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studie von hochdosiertem Rifapentin und Moxifloxacin zur Behandlung von Tuberkulose (S31PK/PD)
TBTC-Studie 31 PK/PD: Populationspharmakokinetische und pharmakodynamische Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von hochdosiertem Rifapentin und Moxifloxacin zur Behandlung von Tuberkulose in der Studie 31 Behandlungsstudie: Intensive PK-Probenahme
Die Phase-3-Behandlungsstudie des Tuberculosis Trials Consortium (TBTC), Studie 31, wird die Wirksamkeit und Sicherheit der täglichen Gabe von Rifapentin (1200 mg täglich) mit oder ohne Moxifloxacin als Teil von Multidrug-Behandlungsschemata für arzneimittelempfindliche Lungentuberkulose untersuchen. Die vorgeschlagene Studie (Studie 31 PK/PD) wird die Populations-Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) von Rifapentin in hoher Dosis täglich mit und ohne Moxifloxacin über 17 Wochen untersuchen. Für die Populations-PK/PD-Bewertungen mit Rifapentin und Moxifloxacin sind zwei verschiedene PK-Probenahmeverfahren erforderlich: (1) intensive Probenahme von 6 Proben/Teilnehmer bei einer Gelegenheit plus anschließende spärliche Probenahme für eine Untergruppe von Teilnehmern der Studie 31, die zur gemeinsamen Teilnahme eingeladen wurden in Studie 31 PK/PD; und (2) spärliche Probenahme von 2-3 Proben/Teilnehmer für alle anderen Studienteilnehmer der Studie 31 (diese Daten werden als Teil des Behandlungsprotokolls der Studie 31 erhoben). Hier beschreiben wir die PK-Stichprobe, die unter den Teilnehmern der Studie 31 durchzuführen ist, die an Studie 31 PK/PD (n=60) teilnahmen. Bei einigen Teilnehmern ist eine intensive PK-Probenahme erforderlich, um die Populations-PK-Modellparameter ohne Verzerrung und zufriedenstellender Genauigkeit (relativer Standardfehler < 20 %) zu schätzen. PK- und Ergebnisdaten von allen Teilnehmern an Studie 31 werden zusammengeführt, um die Populations-PK/PD-Modelle zur Bewertung von PK/PD-Parametern zu erstellen. Einzelheiten zu diesen geplanten Analysen sind auch in diesem PK/PD-Protokoll der Studie 31 enthalten.
Hauptziele:
- Charakterisieren Sie die Populationspharmakokinetik von Rifapentin und 25-Desacetyl-Rifapentin unter Verwendung spärlicher PK-Daten aus Studie 31 und intensiver PK-Daten aus Studie 31 PK/PD. Bestimmen Sie mithilfe des Populations-PK-Modells Post-hoc-Bayes'sche Schätzungen der PK-Parameter auf individueller Ebene.
Untersuchen Sie die Beziehung zwischen den interessierenden PK-Parametern von Rifapentin und der Wirksamkeit der Behandlung. Zu den PK-Parametern gehören die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24), die Spitzenkonzentration (Cmax), die Zeit über der mittleren Hemmkonzentration (MHK) und AUC/MHK. Das Behandlungsergebnis von Interesse ist die Zeit bis zur Kulturkonversion und die Zeit bis zum Behandlungsversagen oder Rückfall.
Sekundäre Ziele:
- Unter den Teilnehmern der Studie 31 in den niedrigsten 10 % für die AUC0-24 von Rifapentin wurde die PK/PD-Wirkung auf die Kulturkonversion von Sputa nach Abschluss einer 4-monatigen täglichen Rifapentin-Therapie untersucht.
- Untersuchen Sie die Beziehung zwischen Sicherheitsergebnissen (Nebenwirkungen Grad 3 oder höher) und Rifapentin-PK-Parametern (AUC0-24, Cmax, AUC0-24/MHK und Zeit über MHK).
- Charakterisieren Sie die Populations-PK von Moxifloxacin und schätzen Sie dann die AUC0-24 und Cmax von Moxifloxacin, wenn Moxifloxacin zusammen mit Rifapentin in einer Tagesdosis von 1200 mg verabreicht wird.
- Untersuchen Sie die Beziehungen zwischen der PK von Moxifloxacin und den Behandlungsergebnissen (wie in Ziel 2 für Rifapentin beschrieben) und der PK von Moxifloxacin und der Sicherheit (wie in Ziel 4 für Rifapentin beschrieben).
Design:
In Studie 31 PK/PD werden bei 60 Teilnehmern mit Tuberkulose, die in einen Rifapentin-basierten Behandlungsarm der Studie 31 aufgenommen wurden, PK-Daten bei zwei Gelegenheiten erhoben. An TBTC-Standorten, die über die Kapazität zur Durchführung dieser Aktivität verfügen, werden den Teilnehmern 6 geplante PK-Proben pro Teilnehmer entnommen, um die Konzentrationen von Rifapentin (mit oder ohne Moxifloxacin) über einen Zeitraum von etwa 24 Stunden zu messen. Darüber hinaus werden unter diesen 60 Teilnehmern 2 bis 3 geplante PK-Proben bei einer zweiten „späten“ Probenahme > 14 Tage nach der ersten PK-Probenahme entnommen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
RIFAPENTIN
Rifapentin ist von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten für die Behandlung von arzneimittelempfindlicher Lungentuberkulose zugelassen, basierend auf einer offenen, prospektiven, randomisierten Phase-3-Studie mit 722 Teilnehmern mit Lungentuberkulose. Rifapentin hat eine längere Halbwertszeit als Rifampin, aber beide Medikamente hemmen die bakterielle RNA-Synthese, indem sie an die β-Untereinheit der DNA-abhängigen RNA-Polymerase binden.
Pharmakokinetik von Rifapentin
Bei einmal wöchentlicher Behandlung bei Teilnehmern mit Lungentuberkulose betrug die mittlere Plasma-AUC0-inf 296, 410 und 477 μg*h/ml nach 600, 900 und 1200 mg Dosen, die ohne Nahrung verabreicht wurden, und Cmax betrug 12, 15 und 19 μg/ml. Die Bioverfügbarkeit von Rifapentin betrug bei gesunden erwachsenen Probanden, denen eine Einzeldosis von 600 mg verabreicht wurde, 70 %. Nahrung (insgesamt 850 Kalorien, 33 g Protein, 55 g Fett und 58 g Kohlenhydrate) erhöht die AUC0-inf um 43 % und die Cmax um 44 % im Vergleich zu nüchternen Bedingungen. Rifapentin und sein 25-Desacetyl-Metabolit sind im Serum zu 98 % bzw. 93 % proteingebunden, hauptsächlich an Albumin. Rifapentin wird durch ein in der Leber und im Blut vorhandenes Esterase-Enzym zu 25-Desacetyl-Rifapentin metabolisiert. Die Halbwertszeit von Rifapentin beträgt 14 bis 17 Stunden und die Halbwertszeit von 25-Desacetyl-Rifapentin beträgt 13 Stunden. Rifapentin wird über die Galle ausgeschieden und mit dem Stuhl ausgeschieden, und < 10 % Rifapentin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der mikrobiologisch aktive Metabolit trägt 40 % zur Gesamtaktivität des Arzneimittels bei. Die MHK von Rifapentin gegen M. tuberculosis beträgt 0,05 μg/ml (0,25 μg/ml für 25-Desacetyl-Rifapentin). Die PK-Parameter von Rifapentin nach Einzeldosis sind bei gesunden Frauen und Männern ähnlich.
Klinische Studien mit Rifapentin
Das TBTC führte Phase-2-Studien durch, um die antimikrobielle Sicherheit und Wirksamkeit der täglichen Gabe von Rifapentin zusammen mit Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol zur Behandlung von Lungentuberkulose zu bewerten. In Studie 29 erhielten Erwachsene (n = 531) mit Sputumabstrich-positiver Lungen-TB randomisiert Rifapentin 10 mg/kg/Dosis oder Rifampin 10 mg/kg/Dosis ohne Nahrung, 5 Tage pro Woche für 8 Wochen, mit Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied in der antimikrobiellen Aktivität zwischen den Regimen, basierend auf dem Surrogatmarker des Kulturstatus nach Abschluss der Intensivphase (Kulturkonversion auf festen Medien: Rifampin-Gruppe, 83 %; Rifapentin-Gruppe, 86 %) (Kulturkonversion in flüssigem Medien: Rifampin-Gruppe 65 %, Rifapentin-Gruppe 68 %). Das Rifapentin-Regime wurde gut vertragen, und ähnliche Anteile der Teilnehmer in den Gruppen brachen die zugewiesene Behandlung insgesamt (Rifampin-Gruppe, 16 %; Rifapentin-Gruppe, 15 %) oder wegen Toxizität (Rifampin-Gruppe, 1,2 %; Rifapentin-Gruppe, 1,5 %) ab. Es gab keine Unterschiede in den Anteilen der Teilnehmer zwischen den Behandlungsgruppen, die ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Studienbehandlung hatten (Rifampin-Gruppe, 0,4 %; Rifapentin-Gruppe, 1,1 %) oder Art oder Schweregrad der unerwünschten Ereignisse zwischen den Gruppen. Die Prüfärzte kamen zu dem Schluss, dass die 8-wöchige Verabreichung von Rifapentin auf nüchternen Magen an 5 Tagen/Woche sicher und gut verträglich, aber nicht signifikant wirksamer als eine auf Rifampin basierende Therapie war.
Eine anschließende Dosisfindungsstudie zur Bestimmung der optimalen Tagesdosis von Rifapentin während der ersten 8 Wochen der TB-Behandlung wurde vom TBTC durchgeführt. In Studie 29X wurden Erwachsene (n = 331) mit Sputum-Abstrich-positiver Lungen-TB randomisiert und erhielten entweder Rifampin (10 mg/kg/Dosis) oder Rifapentin (10, 15 oder 20 mg/kg/Dosis; Höchstdosis, 1500 mg) verabreicht mit einer fettreichen Mahlzeit täglich (7 Tage pro Woche) für 8 Wochen, zusätzlich zu Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol. Nach Abschluss der Intensivphase wurden bei 52 von 64 Probanden in der Rifampin-Gruppe (81 %) negative Kulturen auf Festmedien festgestellt; 62 von 67 Probanden in der Gruppe mit Rifapentin 10 mg/kg (93 %; nicht signifikant); 59 von 66 Probanden in der Gruppe mit Rifapentin 15 mg/kg (89 %; nicht signifikant); und 54 von 57 Probanden in der Rifapentin-20-mg/kg-Gruppe (95 %; P ≤ 0,05). Negative Kulturen in Flüssigmedien in der modifizierten Intention-to-treat-Analysegruppe traten bei 36 von 64 Probanden in der Rifampin-Gruppe (56 %) auf; 50 von 67 Probanden in der Gruppe mit Rifapentin 10 mg/kg (75 %; P ≤ 0,04); 46 von 66 Probanden in der Rifapentin-15-mg/kg-Gruppe (70 %; nicht signifikant); und 47 von 57 Probanden in der Rifapentin-20-mg/kg-Gruppe (83 %; P ≤ 0,01). Täglich hochdosiertes Rifapentin in Kombination mit Standard-Anti-TB-Medikamenten wurde gut vertragen und war in bakteriologischen Surrogattests hochwirksam.
In den Behandlungsstudien 29 und 29X wurden die populationspharmakokinetischen Eigenschaften von Rifapentin bei 415 Teilnehmern charakterisiert. Die orale Clearance von Rifapentin veränderte sich nicht signifikant mit dem Gewicht. Die Bioverfügbarkeit von Rifapentin nahm mit höheren Rifapentin-Dosen ab und die Zunahme der Exposition war weniger als dosisproportional. Die medianen Expositionen im Steady-State von Rifapentin AUC0-24 betrugen 292, 474 bzw. 579 μg*h/ml für Tagesdosen von 600, 900 und 1200 mg. Da die Rifapentin-Clearance nicht gewichtsabhängig war, wird für Erwachsene eine konstante Rifapentin-Behandlungsdosis (d. h. eine mg- statt einer mg/kg-Dosis) empfohlen. Rifapentin 1200 mg täglich wird in das Behandlungsversuchsprotokoll der Studie 31 aufgenommen. Da Nahrungsmittel, die zusammen mit Rifapentin-Studiendosen eingenommen wurden, die Rifapentin-Exposition signifikant erhöhten, wird in Studie 31 empfohlen, vor den Rifapentin-Studiendosen eine Mahlzeit einzunehmen.
Eine wichtige Wissenslücke in klinischen TB-Studien besteht darin, wie die Wirksamkeit neuer Medikamente effizient und wirtschaftlich bewertet werden kann, da Biomarker, die heute häufig in Phase-2-Studien verwendet werden, unterschiedlichen Erfolg bei der Vorhersage der Medikamentenwirksamkeit in Phase-3-Studien hatten. Die optimale Anwendung eines Arzneimittels kann jedoch durch populationspharmakokinetisch-pharmakodynamische (PK/PD) Studien erreicht werden, die pharmakokinetische Eigenschaften eines Arzneimittels und Wirksamkeitsergebnisse der Behandlung kombinieren. In der TBTC-Studie 29-29X PK/PD wurde die Beziehung zwischen der Rifapentin-Exposition und dem Ansprechen nach Zeit bis zur Umwandlung in Sputumkulturen festgestellt.
In diesen Analysen war die Wirksamkeit von Rifapentin expositionsabhängig. Unter Verwendung der maximalen Hemmwirkung (Emax) in einem Zeit-bis-Ereignis-Modell wurde eine hochsignifikante Rifapentin-Exposition-Wirkungs-Beziehung beobachtet. Bei Rifapentin-AUC0-24 > 350 μg*h/ml wurde der Prozentsatz der Teilnehmer mit kultureller Konversion des Sputums von positiv zu negativ in Flüssigmedien nach 2 Monaten Rifapentin-Behandlung auf 74 % und mit Rifapentin-AUC0-24 < 300 μg modelliert *h/ml („niedrige Rifapentin-AUC) auf 55 %. Zusammenfassend führte eine ausreichend hohe Rifapentin-Exposition zu einem besseren Ansprechen und eine große Kavität zu einem schlechteren Ansprechen.
Die TBTC-Studie 31 ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, kontrollierte, offene, 3-armige Nichtunterlegenheitsstudie der Phase 3, in die neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte Teilnehmer mit pulmonaler TB aufgenommen werden. Zwei Prüfschemata werden ausgewertet, um festzustellen, ob die Behandlungsdauer für arzneimittelempfindliche Lungentuberkulose im Vergleich zu einem sechsmonatigen Standard-Rifampin-haltigen Behandlungsschema verkürzt werden kann. In einem Studienarm wird die Wirksamkeit der einmaligen Substitution von Rifampin durch Rifapentin für das 17-wöchige Regime bewertet. Der zweite Untersuchungsarm wird ein Rifapentin enthaltendes Regime bewerten, das auch Moxifloxacin für Ethambutol ersetzt und Moxifloxacin für 17 Wochen fortsetzt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie 31 ist das TB-krankheitsfreie Überleben 12 Monate nach Zuweisung der Studienbehandlung. Außerdem wird die Zeit bis zur Kulturumwandlung bewertet. Der primäre Sicherheitsendpunkt ist der Anteil der Teilnehmer mit Nebenwirkungen Grad 3 oder höher während der Behandlung mit dem Studienmedikament. Diese PK/PD-Studie ist Bestandteil der TBTC-Studie 31.
MOXIFLOXACIN
Pharmakokinetik von Moxifloxacin
Moxifloxacin ist ein Fluorchinolon mit starker Aktivität gegen M. tuberculosis. Moxifloxacin wird gut resorbiert und hat eine Bioverfügbarkeit von 90 %. Die PK-Parameter sind linear von 50 bis 800 mg (Einzeldosis) und ≤ 600 mg (einmal tägliche Dosis) über 10 Tage). Steady State wird innerhalb von 3 Tagen erreicht. Die mittleren ± SD Cmax- und AUC0-24-Werte im Steady State bei einer Dosierung von 400 mg einmal täglich betragen 4,5 ± 0,5 μg/ml und 48 ± 3 μg*h/ml. Die Talplasmakonzentration im Steady State (400 mg einmal täglich) beträgt 1,0 ± 0,1 μg/l. Die Zeit von Cmax (Tmax) beträgt 1 bis 3 Stunden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 12 ± 3 Stunden. Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung kann Tmax geringfügig verlängern und Cmax um 16 % verringern, aber diese Wirkungen sind klinisch nicht relevant. Die Verabreichung mit Joghurt oder einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen signifikanten Einfluss auf die AUC. Die gleichzeitige Verabreichung mit aluminium-, magnesium- oder kalziumhaltigen Antazida reduzierte jedoch die orale Bioverfügbarkeit von Fluorchinolonen deutlich.
Moxifloxacin ist zu 50 % an Plasmaproteine gebunden. Es ist weit verbreitet, wobei einige Gewebekonzentrationen die Plasmaspiegel übersteigen. Moxifloxacin wird durch Glucuronid- und Sulfat-Konjugation metabolisiert. Das Sulfatkonjugat (M1) macht 38 % der oralen Dosis aus und wird mit dem Kot ausgeschieden; 14 % einer oralen Dosis werden in das Glucuronid-Konjugat (M2) umgewandelt und mit dem Urin ausgeschieden. Die Spitzenplasmaspiegel von M1 sind < 10 % und M2 sind 40 % der Ausgangsarzneimittelspiegel. Ein Großteil (45 %) einer oralen Dosis wird als Ausgangssubstanz und 51 % als bekannte Metaboliten ausgeschieden. Basierend auf Populations-PK-Modellen kann die AUC0-24 von Moxifloxacin bei Teilnehmern mit TB mit einer begrenzten Stichprobenstrategie mit akzeptabler Genauigkeit vorhergesagt werden.
Rifampin induziert die Aktivität der Phase-2-Enzyme Glucuronosyltransferase und Sulfotransferase. Bei einer PK-Arzneimittelwechselwirkung zwischen Rifampin und Moxifloxacin verringerte sich die AUC0-24 von Moxifloxacin um 27 % (Verhältnis des geometrischen Mittels, 73 [90 %-KI, 64 bis 84]) bei gleichzeitiger Gabe von Rifampin in einer Dosis von 600 mg täglich. In einer PK-Wechselwirkungsstudie mit 19 Teilnehmern, die an Tuberkulose litten, verringerten sich AUC0-24 und Cmax von Moxifloxacin, wenn Moxifloxacin täglich zusammen mit Rifampin und Isoniazid verabreicht wurde, im Vergleich zu Moxifloxacin allein (Verhältnis des geometrischen Mittels AUC0-24, 0,69 [90 % KI, 0,65 bis 0,74 ], Cmax 0,68 [90 %-KI 0,64 bis 0,73]). In einer PK-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die AUC0-inf von Moxifloxacin bei 3-mal wöchentlicher Gabe von Rifapentin um 17 % verringert. In der RIFAQUIN PK-Studie mit 28 Erwachsenen mit Lungentuberkulose, die mit einem Fortsetzungsphase-Schema von 400 mg Moxifloxacin und 900 mg Rifapentin zweimal wöchentlich oder 400 mg Moxifloxacin und 1200 mg Rifapentin einmal wöchentlich behandelt wurden, mediane AUC0-inf von Moxifloxacin bei einmaliger Behandlung mit Rifapentin wöchentlich wurde um 9 % oder zweimal wöchentlich um 11 % verringert. Diese PK-Arzneimittelwechselwirkungsstudien weisen darauf hin, dass die AUC0-inf von Moxifloxacin mit zunehmender Häufigkeit der Rifamycin-Dosierung (von einmal wöchentlich bis zu täglicher Dosierung) abnimmt. Das Ausmaß der Verringerung der Moxifloxacin-Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Rifapentin in einer Dosis von 1200 mg täglich ist nicht bekannt.
Moxifloxacin zur Behandlung von Tuberkulose
Zwei klinische TB-Studien der Phase 2, die gezeigt haben, dass die Substitution von Ethambutol durch Moxifloxacin während der intensiven Phase der Behandlung der pulmonalen TB die bakterizide Aktivität mit einem Intensivphasen-Regime mit mehreren Arzneimitteln erhöht, wie anhand der Umwandlung der Sputumkultur in negativ nach 2 Monaten Behandlung festgestellt wurde . In einer anderen Studie war die Behandlung mit einer wöchentlichen Gabe von Rifapentin und Moxifloxacin während der Fortsetzungsphase der Therapie (für eine TB-Gesamtbehandlung über 6 Monate) der täglichen Gabe von Isoniazid plus Rifampin nicht unterlegen; Die Wirksamkeit von Rifapentin plus Moxifloxacin war in dieser Studie wichtig, da die einmal wöchentliche Einnahme von Rifapentin mit Isoniazid (anstelle von Moxifloxacin) mit einer höheren Häufigkeit von Rückfällen und Behandlungsversagen verbunden war. In der REMox-Phase-3-Studie, einer randomisierten Doppelblindstudie zum Testen der Nichtunterlegenheit einer siebzehnwöchigen Behandlung mit Isoniazid, Rifampicin und Moxifloxacin, ergänzt durch Pyrazinamid, in den ersten acht Wochen (INH-Arm) im Vergleich zu einer 6-monatigen Standardtherapie auf Rifampin-Basis Tuberkulose betrug die Anzahl der als günstig eingestuften Teilnehmer im Kontrollregime per Protokoll 467 (92 %) und im INH-Arm 436 (85 %) eine Differenz von 6,1 % (97,5 % KI 1,7–10,5). In dieser Studie war das Moxifloxacin enthaltende Regime bakterizider als das Kontrollregime, aber die Aktivität war nicht ausreichend, um eine Verkürzung des Rifampin-Moxifloxacin-Regimes auf 4 Monate zu ermöglichen. Die Beziehung zwischen Moxifloxacin-Konzentrationen und TB-Behandlungsergebnissen, wenn Moxifloxacin als Teil einer hochdosierten Rifapentin-basierten Multidrug-Behandlung für arzneimittelsensitive TB gegeben wird, ist nicht bekannt. Darüber hinaus wurde die Ziel-Exposition von Moxifloxacin zur Behandlung von TB nicht definiert.
Begründung für intensive und „späte“ PK-Proben für Rifapentin bei zwei verschiedenen Gelegenheiten
Autoinduktion wurde zuvor bei täglicher Gabe von Rifamycinen, einschließlich Rifampin und Rifapentin, beschrieben. Durch die Autoinduktion metabolisierender Enzyme oder Transporter können theoretisch sowohl die Bioverfügbarkeit als auch die Clearance beeinträchtigt werden. In einem Populations-PK-Modell von gesunden Freiwilligen schien die Rifapentin-Clearance zeitabhängig zu sein, während die Zeit einen weniger signifikanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit hatte. Darüber hinaus gab es keine klare Beziehung zwischen Dosis und Clearance oder Dosis und den Auswirkungen der Zeit auf die Clearance. Darüber hinaus konnte in dieser früheren Studie die Zeit bis zur maximalen Autoinduktion bei täglicher Dosierung nicht geschätzt werden, da bis zum letzten Tag der PK-Probenahme nach 14 Tagen Dosierung Anstiege der Clearance beobachtet wurden. Die PK-Probenahme über längere Dosierungsintervalle ist erforderlich, um den zeitlichen Verlauf der Autoinduktion und die zeitliche Veränderung der Exposition bei wiederholter Dosierung zu bestimmen.
Informationen aus dieser PK-Studie werden benötigt, um diese Wissenslücke zu schließen und die PK-Modellparameter der Population ohne Verzerrung und mit zufriedenstellender Genauigkeit (relativer Standardfehler < 20 %) zu modellieren. Wiederholte Simulationen und Neuschätzungen ("sse") von Rifapentin-Daten in Studie 29-29X wurden durchgeführt, um das optimale PK/PD-Design von Studie 31 zu bewerten für: (1) Variabilität zwischen den Probanden (BSV) und Präzision der Populations-PK-Parameter und (2) die Längskomponente der Rifapentin-Clearance durch Autoinduktion. Unsicherheit in Parameterschätzungen (RSE) von
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Deron C. Burton, MD, JD, MPH
- Telefonnummer: 404-639-1506
- E-Mail: akq7@cdc.gov
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Stefan Goldberg, MD
- Telefonnummer: 404-639-5339
- E-Mail: ssg3@cdc.gov
Studienorte
-
-
-
Kampala, Uganda
- Rekrutierung
- Mulago Hospital
-
Kontakt:
- Principal Investigator
- E-Mail: jlj@case.edu
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter 18 Jahre oder älter
- Eingeschrieben in TBTC-Studie 31
- Randomisiert, um eines der Rifapentin-Behandlungsschemata zu erhalten.
- Bereitschaft, 6 Mal während einer PK-Probenahmesitzung und 2 - 3 Mal während einer weiteren PK-Probenahmesitzung in einer Ambulanz, einem klinischen Forschungszentrum oder einem Krankenhaus Proben genommen zu werden.
- Schriftliche Einverständniserklärung für die PK/PD-Studie Studie 31 gegeben
Ausschlusskriterien:
- Hämatokrit < 25 % letzter Wert, gemessen innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in die PK/PD-Studie
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Standardtherapie
Acht Wochen täglicher Behandlung mit Rifampin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol, gefolgt von achtzehn Wochen täglicher Behandlung mit Rifampin und Isoniazid. Alle Medikamente werden sieben Tage die Woche oral verabreicht und an mindestens fünf der sieben Tage jeder Woche direkt von einem Gesundheitspersonal beobachtet. Pyridoxin (Vitamin B6), 25 oder 50 mg, wird mit jeder Studiendosis verabreicht. Dosen des Studienmedikaments: Rifampin, 600 mg; Isoniazid, 300 mg; Pyrazinamid, < 55 kg 1000 mg, >= 55-75 kg 1500 mg, >75 kg 2000 mg; Ethambutol, < 55 kg 800 mg, >= 55-75 kg 1200 mg, >75 kg 1600 mg. |
Ein Rifamycin mit Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis
Ein Mittel gegen Tuberkulose
Ein Mittel gegen Tuberkulose
Ein Mittel gegen Tuberkulose
Ein lebenswichtiges Vitamin
Andere Namen:
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Experimental: Rifapentin-haltiges Regime
Acht Wochen tägliche Behandlung mit Rifapentin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol, gefolgt von neun Wochen täglicher Behandlung mit Rifapentin und Isoniazid. Alle Medikamente werden sieben Tage die Woche oral verabreicht und an mindestens fünf der sieben Tage jeder Woche direkt von einem Gesundheitspersonal beobachtet. Pyridoxin (Vitamin B6), 25 oder 50 mg, wird mit jeder Studiendosis verabreicht. Dosen des Studienmedikaments: Rifapentin 1200 mg; Isoniazid, 300 mg; Pyrazinamid, < 55 kg 1000 mg, >= 55-75 kg 1500 mg, >75 kg 2000 mg; Ethambutol, < 55 kg 800 mg, >= 55-75 kg 1200 mg, >75 kg 1600 mg. |
Ein Mittel gegen Tuberkulose
Ein Mittel gegen Tuberkulose
Ein Mittel gegen Tuberkulose
Ein lebenswichtiges Vitamin
Andere Namen:
Ein Rifamycin mit Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis
Andere Namen:
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Experimental: Rifapentin- und Moxifloxacin-haltiges Regime
Acht Wochen tägliche Behandlung mit Rifapentin, Isoniazid, Pyrazinamid und Moxifloxacin, gefolgt von neun Wochen täglicher Behandlung mit Rifapentin, Isoniazid und Moxifloxacin. Alle Medikamente werden sieben Tage die Woche oral verabreicht und an mindestens fünf der sieben Tage jeder Woche direkt von einem Gesundheitspersonal beobachtet. Pyridoxin (Vitamin B6), 25 oder 50 mg, wird mit jeder Studiendosis verabreicht. Dosen des Studienmedikaments: Rifapentin 1200 mg; Isoniazid, 300 mg; Pyrazinamid, < 55 kg 1000 mg, >= 55-75 kg 1500 mg, >75 kg 2000 mg; Moxifloxacin, 400 mg. |
Ein Mittel gegen Tuberkulose
Ein Mittel gegen Tuberkulose
Ein lebenswichtiges Vitamin
Andere Namen:
Ein Rifamycin mit Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis
Andere Namen:
Ein Fluorchinolon
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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TB-krankheitsfreies Überleben zwölf Monate nach Zuweisung der Studienbehandlung
Zeitfenster: Zwölf Monate nach Behandlungsauftrag
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Zwölf Monate nach Behandlungsauftrag
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Anteil der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder höher während der Behandlung mit dem Studienmedikament
Zeitfenster: Vier oder sechs Monate
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Vier oder sechs Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienstuhl: Marc Weiner, MD, Audie L. Murphy VA Hospital, San Antonio, TX
- Studienstuhl: Rada Savic, PhD, University of San Francisco School of Pharmacy, San Francisco, CA
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Ballow C, Lettieri J, Agarwal V, Liu P, Stass H, Sullivan JT. Absolute bioavailability of moxifloxacin. Clin Ther. 1999 Mar;21(3):513-22. doi: 10.1016/S0149-2918(00)88306-X.
- Burman WJ, Gallicano K, Peloquin C. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of the rifamycin antibacterials. Clin Pharmacokinet. 2001;40(5):327-41. doi: 10.2165/00003088-200140050-00002.
- Conde MB, Efron A, Loredo C, De Souza GR, Graca NP, Cezar MC, Ram M, Chaudhary MA, Bishai WR, Kritski AL, Chaisson RE. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial. Lancet. 2009 Apr 4;373(9670):1183-9. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60333-0.
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- Dooley KE, Bliven-Sizemore EE, Weiner M, Lu Y, Nuermberger EL, Hubbard WC, Fuchs EJ, Melia MT, Burman WJ, Dorman SE. Safety and pharmacokinetics of escalating daily doses of the antituberculosis drug rifapentine in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2012 May;91(5):881-8. doi: 10.1038/clpt.2011.323.
- Dorman SE, Goldberg S, Stout JE, Muzanyi G, Johnson JL, Weiner M, Bozeman L, Heilig CM, Feng PJ, Moro R, Narita M, Nahid P, Ray S, Bates E, Haile B, Nuermberger EL, Vernon A, Schluger NW; Tuberculosis Trials Consortium. Substitution of rifapentine for rifampin during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis: study 29 of the tuberculosis trials consortium. J Infect Dis. 2012 Oct 1;206(7):1030-40. doi: 10.1093/infdis/jis461. Epub 2012 Jul 30.
- Dorman SE, Savic RM, Goldberg S, Stout JE, Schluger N, Muzanyi G, Johnson JL, Nahid P, Hecker EJ, Heilig CM, Bozeman L, Feng PJ, Moro RN, MacKenzie W, Dooley KE, Nuermberger EL, Vernon A, Weiner M; Tuberculosis Trials Consortium. Daily rifapentine for treatment of pulmonary tuberculosis. A randomized, dose-ranging trial. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Feb 1;191(3):333-43. doi: 10.1164/rccm.201410-1843OC. Erratum In: Am J Respir Crit Care Med. 2015 May 15;191(10):1210.
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