Studio farmacocinetico e farmacodinamico di rifapentina e moxifloxacina ad alte dosi per il trattamento della tubercolosi (S31PK/PD)

RIFAPENTINA

La rifapentina è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento della tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci sulla base di uno studio di fase 3 prospettico randomizzato in aperto su 722 partecipanti con tubercolosi polmonare. La rifapentina ha un'emivita più lunga della rifampicina, ma entrambi i farmaci inibiscono la sintesi dell'RNA batterico legandosi alla subunità β della RNA polimerasi DNA-dipendente.

Farmacocinetica della rifapentina

Con il trattamento una volta alla settimana nei partecipanti con tubercolosi polmonare, l'AUC0-inf plasmatica media era di 296, 410 e 477 μg*h/mL dopo dosi di 600, 900 e 1200 mg somministrate senza cibo e la Cmax era di 12, 15 e 19 mg/ml. La biodisponibilità della rifapentina è stata del 70% in volontari adulti sani a cui è stata somministrata una singola dose di 600 mg. Il cibo (totale, 850 calorie 33 g di proteine, 55 g di grassi e 58 g di carboidrati) aumenta l'AUC0-inf del 43% e la Cmax del 44% rispetto alle condizioni di digiuno. La rifapentina e il suo metabolita 25-desacetile sono legati per il 98% e per il 93% alle proteine ​​sieriche, principalmente all'albumina. La rifapentina viene metabolizzata a 25-desacetil rifapentina da un enzima esterasi presente nel fegato e nel sangue. L'emivita della rifapentina è di 14-17 ore e l'emivita della 25-desacetil rifapentina è di 13 ore. La rifapentina viene escreta nella bile ed eliminata con le feci e < 10% di rifapentina viene escreta immodificata nelle urine. Il metabolita microbiologicamente attivo contribuisce per il 40% all'attività complessiva del farmaco. La MIC della rifapentina contro M. tuberculosis è di 0,05 μg/mL (0,25 μg/mL per 25-desacetil rifapentina). I parametri farmacocinetici della rifapentina a dose singola sono simili nelle femmine e nei maschi sani.

Prove cliniche di Rifapentina

Il TBTC ha condotto studi di fase 2 per valutare la sicurezza e l'efficacia antimicrobica della rifapentina giornaliera somministrata con isoniazide, pirazinamide ed etambutolo per il trattamento della tubercolosi polmonare. Nello Studio 29, gli adulti (n = 531) con tubercolosi polmonare positiva allo striscio dell'espettorato sono stati randomizzati a ricevere rifapentina 10 mg/kg/dose o rifampicina 10 mg/kg/dose senza cibo, 5 giorni alla settimana per 8 settimane, con isoniazide, pirazinamide ed etambutolo. Questo studio non ha mostrato differenze significative nell'attività antimicrobica tra i regimi, sulla base del marcatore surrogato dello stato colturale al completamento della fase intensiva (conversione della coltura su terreno solido: gruppo rifampicina, 83%; gruppo rifapentina, 86%) (conversione colturale in liquido media: gruppo rifampicina, 65%; gruppo rifapentina, 68%). Il regime con rifapentina è stato ben tollerato e percentuali simili di partecipanti tra i gruppi hanno interrotto il trattamento assegnato in generale (gruppo rifampicina, 16%; gruppo rifapentina, 15%) o a causa della tossicità (gruppo rifampicina, 1,2%; gruppo rifapentina, 1,5%). Non ci sono state differenze nelle proporzioni dei partecipanti tra i gruppi di trattamento che hanno avuto un evento avverso grave correlato al trattamento in studio (gruppo rifampicina, 0,4%; gruppo rifapentina, 1,1%) o tipo o gravità degli eventi avversi tra i gruppi. I ricercatori hanno concluso che il regime con rifapentina somministrato a stomaco vuoto 5 giorni/settimana per 8 settimane era sicuro e ben tollerato, ma non significativamente più attivo della terapia a base di rifampicina.

Il TBTC ha eseguito un successivo studio di dosaggio per determinare la dose ottimale di rifapentina giornaliera durante le prime 8 settimane di trattamento della tubercolosi. Nello Studio 29X, gli adulti (n = 331) con tubercolosi polmonare positiva allo striscio dell'espettorato sono stati randomizzati e hanno ricevuto o rifampicina (10 mg/kg/dose) o rifapentina (10, 15 o 20 mg/kg/dose; dose massima, 1500 mg) somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi al giorno (7 giorni alla settimana) per 8 settimane, in aggiunta a isoniazide, pirazinamide ed etambutolo. Al termine della fase intensiva, sono state osservate colture negative su terreno solido in 52 soggetti su 64 nel gruppo rifampicina (81%); 62 su 67 soggetti nel gruppo rifapentina 10 mg/kg (93%; non significativo); 59 su 66 soggetti nel gruppo rifapentina 15 mg/kg (89%; non significativo); e 54 su 57 soggetti nel gruppo rifapentina 20 mg/kg (95%; P ≤ 0,05). Colture negative in terreni liquidi nel gruppo di analisi per intenzione modificata per il trattamento si sono verificate in 36 dei 64 soggetti nel gruppo rifampicina (56%); 50 soggetti su 67 nel gruppo rifapentina 10 mg/kg (75%; P ≤ 0,04); 46 su 66 soggetti nel gruppo rifapentina 15 mg/kg (70%; non significativo); e 47 su 57 soggetti nel gruppo rifapentina 20 mg/kg (83%; P ≤ 0,01). La rifapentina giornaliera ad alte dosi in combinazione con farmaci anti-TBC standard è stata ben tollerata e altamente attiva nei test batteriologici surrogati.

Negli studi di trattamento 29 e 29X, le proprietà farmacocinetiche della popolazione della rifapentina sono state caratterizzate in 415 partecipanti. La clearance orale della rifapentina non è cambiata significativamente con il peso. La biodisponibilità della rifapentina è diminuita con dosi maggiori di rifapentina e l'aumento dell'esposizione è stato inferiore a quello proporzionale alla dose. Le esposizioni mediane allo stato stazionario dell'AUC0-24 della rifapentina erano rispettivamente di 292, 474 e 579 μg*h/mL per dosi giornaliere di 600, 900 e 1200 mg. Poiché la clearance della rifapentina non era dipendente dal peso, per gli adulti è raccomandata una dose di trattamento con rifapentina livellata (ovvero una dose in mg piuttosto che in mg/kg). Rifapentina 1200 mg al giorno è incorporata nel protocollo dello studio di trattamento dello Studio 31. Poiché il cibo assunto con le dosi dello studio sulla rifapentina ha aumentato significativamente l'esposizione alla rifapentina, nello Studio 31 si raccomanda di consumare un pasto prima delle dosi dello studio sulla rifapentina.

Un'importante lacuna di conoscenza negli studi clinici sulla tubercolosi è come valutare in modo efficiente ed economico l'efficacia dei nuovi farmaci, poiché i biomarcatori ora comunemente utilizzati negli studi di fase 2 hanno avuto un successo variabile nel prevedere l'efficacia dei farmaci negli studi di fase 3. Tuttavia, l'uso ottimale di un farmaco può essere raggiunto attraverso studi farmacocinetici-farmacodinamici (PK/PD) di popolazione che combinano le proprietà farmacocinetiche di un farmaco e gli esiti di efficacia del trattamento. Nello studio TBTC 29-29X PK/PD, è stata stabilita la relazione tra l'esposizione alla rifapentina e la risposta in base al tempo alla conversione nelle colture dell'espettorato.

In queste analisi, l'efficacia della rifapentina era dipendente dall'esposizione. Utilizzando il massimo effetto inibitorio (Emax) in un modello time-to-event, è stata osservata una relazione esposizione-risposta alla rifapentina altamente significativa. Con AUC0-24 della rifapentina > 350 μg*h/mL, la percentuale di partecipanti con conversione colturale dell'espettorato da positivo a negativo in terreno liquido a 2 mesi di trattamento con rifapentina è stata modellata al 74% e con AUC0-24 della rifapentina < 300 μg *h/mL ("bassa AUC della rifapentina) pari al 55%. In sintesi, un'esposizione adeguatamente elevata alla rifapentina ha portato a risposte migliori e una cavità di grandi dimensioni a risposte più scarse.

Lo studio TBTC 31 è uno studio di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, controllato, in aperto, a 3 bracci, di non inferiorità che arruolerà partecipanti con TB polmonare di nuova diagnosi e non trattati in precedenza. Saranno valutati due regimi sperimentali per determinare se la durata del trattamento per la tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci può essere ridotta rispetto a un regime di trattamento standard di sei mesi contenente rifampicina. In un braccio sperimentale, sarà valutata l'efficacia della singola sostituzione di rifapentina con rifampicina per il regime di 17 settimane. Il secondo braccio sperimentale valuterà un regime contenente rifapentina che sostituisce anche la moxifloxacina con l'etambutolo e continua la moxifloxacina per 17 settimane. L'endpoint primario di efficacia dello Studio 31 è la sopravvivenza libera da malattia da tubercolosi a 12 mesi dopo l'assegnazione del trattamento dello studio. Inoltre, verrà valutato il tempo di conversione della cultura. L'endpoint primario di sicurezza è la percentuale di partecipanti con eventi avversi di grado 3 o superiore durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio. Questo studio PK/PD è un componente dello studio TBTC 31.

MOXIFLOXACINA

Farmacocinetica della moxifloxacina

La moxifloxacina è un fluorochinolone che ha una potente attività contro M. tuberculosis. La moxifloxacina è ben assorbita e ha una biodisponibilità del 90%. I parametri farmacocinetici sono lineari da 50 a 800 mg (dose singola) e ≤ 600 mg (una somministrazione giornaliera) per 10 giorni). Lo stato stazionario viene raggiunto entro 3 giorni. I valori medi ± SD Cmax e AUC0-24 allo stato stazionario con un regime posologico di 400 mg una volta al giorno sono 4,5 ± 0,5 μg/mL e 48 ± 3 μg*h/mL. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) è di 1,0 ± 0,1 μg/L. Il tempo di Cmax (Tmax) va da 1 a 3 ore. L'emivita plasmatica media è di 12 ± 3 ore. La co-somministrazione con il cibo può leggermente prolungare il Tmax e ridurre il Cmax del 16%, ma questi effetti non sono clinicamente importanti. La somministrazione con yogurt o un pasto ricco di grassi non ha influenzato significativamente l'AUC. Tuttavia, la somministrazione concomitante con antiacidi contenenti alluminio, magnesio o calcio ha ridotto notevolmente la biodisponibilità orale dei fluorochinoloni.

La moxifloxacina è legata per il 50% alle proteine ​​plasmatiche. È ampiamente distribuito, con alcune concentrazioni tissutali superiori ai livelli plasmatici. La moxifloxacina è metabolizzata dalla coniugazione di glucuronide e solfato. Il solfato coniugato (M1) rappresenta il 38% della dose orale ed è escreto nelle feci; Il 14% di una dose orale viene convertito nel coniugato glucuronide (M2) ed è escreto nelle urine. I livelli plasmatici di picco di M1 sono < 10% e M2 sono livelli del 40% del farmaco progenitore. Gran parte (45%) di una dose orale viene escreta come farmaco progenitore e il 51% come metaboliti noti. Sulla base del modello farmacocinetico di popolazione, l'AUC0-24 della moxifloxacina nei partecipanti affetti da tubercolosi può essere prevista con un'accuratezza accettabile utilizzando una strategia di campionamento limitata.

La rifampicina induce l'attività degli enzimi di fase 2 glucuronosiltransferasi e sulfotransferasi. In un'interazione farmacocinetica tra rifampicina e moxifloxacina, l'AUC0-24 della moxifloxacina è diminuita del 27% (rapporto della media geometrica, 73 [IC 90%, da 64 a 84]) con la co-somministrazione di rifampicina alla dose di 600 mg al giorno. In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su 19 partecipanti affetti da tubercolosi, l'AUC0-24 e la Cmax della moxifloxacina sono diminuite quando la moxifloxacina è stata somministrata giornalmente con rifampicina e isoniazide rispetto alla sola moxifloxacina (rapporto della media geometrica AUC0-24, 0,69 [IC 90%, da 0,65 a 0,74 ]; Cmax, 0,68 [IC 90%, da 0,64 a 0,73]). Con la somministrazione di rifapentina 3 volte a settimana in uno studio di interazione farmacocinetica in volontari sani, l'AUC0-inf della moxifloxacina è diminuita del 17%. Nello studio RIFAQUIN PK con 28 adulti affetti da tubercolosi polmonare trattati con un regime di fase di continuazione di 400 mg di moxifloxacina e 900 mg di rifapentina due volte a settimana, o 400 mg di moxifloxacina e 1200 mg di rifapentina una volta a settimana, AUC0-inf mediana di moxifloxacina con trattamento con rifapentina una volta settimanale è stato ridotto del 9% o due volte alla settimana è stato ridotto dell'11%. Questi studi di interazione farmacocinetica indicano che l'AUC0-inf della moxifloxacina diminuisce con l'aumentare della frequenza del dosaggio della rifamicina (da una volta alla settimana fino al dosaggio giornaliero). L'entità della riduzione delle concentrazioni di moxifloxacina quando viene somministrata con rifapentina alla dose di 1200 mg al giorno non è nota.

Moxifloxacina per il trattamento della tubercolosi

Due studi clinici di fase 2 sulla tubercolosi che hanno dimostrato che la sostituzione della moxifloxacina con l'etambutolo durante la fase intensiva del trattamento della tubercolosi polmonare aumenta l'attività battericida con il regime multifarmaco in fase intensiva, come valutato dalle conversioni della coltura dell'espettorato a negative dopo 2 mesi di trattamento . In un altro studio, il trattamento con un regime settimanale di rifapentina e moxifloxacina durante la fase di continuazione della terapia (per un trattamento totale della tubercolosi per 6 mesi) non era inferiore all'isoniazide giornaliera più rifampicina; l'efficacia di rifapentina più moxifloxacina in questo studio è stata importante perché la rifapentina una volta alla settimana con isoniazide (invece di moxifloxacina) era associata a una maggiore frequenza di recidiva e fallimento del trattamento. Nello studio di fase 3 REMox, studio randomizzato in doppio cieco per testare la non inferiorità di diciassette settimane di isoniazide, rifampicina e moxifloxacina integrate da pirazinamide per le prime otto settimane (braccio INH) rispetto al regime standard di 6 mesi a base di rifampicina per tuberculosis, il numero di partecipanti classificati come favorevoli nel regime di controllo per protocollo era 467 (92%) e nel braccio INH 436 (85%) una differenza del 6,1% (IC 97,5% 1,7-10,5). In questo studio, il regime contenente moxifloxacina era più battericida rispetto al regime di controllo, ma l'attività era insufficiente per consentire l'abbreviazione a 4 mesi del regime rifampicina-moxifloxacina. Non è nota la relazione tra le concentrazioni di moxifloxacina e gli esiti del trattamento della tubercolosi quando la moxifloxacina viene somministrata come parte di un trattamento multifarmaco a base di rifapentina ad alte dosi per la tubercolosi sensibile ai farmaci. Inoltre, l'esposizione target della moxifloxacina per il trattamento della tubercolosi non è stata definita.

Razionale per campionamenti PK intensivi e "tardivi" per Rifapentina in due diverse occasioni

L'autoinduzione è stata descritta in precedenza con la somministrazione giornaliera di rifamicine, tra cui rifampicina e rifapentina. Con l'autoinduzione degli enzimi metabolizzanti o dei trasportatori, sia la biodisponibilità che la clearance possono teoricamente essere influenzate. In un modello farmacocinetico di popolazione di volontari sani, la clearance della rifapentina sembrava essere dipendente dal tempo, mentre il tempo aveva un effetto meno significativo sulla biodisponibilità. Inoltre, non vi era una chiara relazione tra la dose e la clearance, o la dose e gli effetti del tempo sulla clearance. Inoltre, in questo studio precedente, non è stato possibile stimare il tempo all'autoinduzione massima con il dosaggio giornaliero poiché sono stati osservati aumenti della clearance fino all'ultimo giorno di campionamento PK dopo 14 giorni di dosaggio. Il campionamento farmacocinetico su intervalli di somministrazione più lunghi è necessario per determinare l'andamento temporale dell'autoinduzione e la variazione delle esposizioni nel tempo con somministrazioni ripetute.

Le informazioni di questo studio PK sono necessarie per colmare questa lacuna di conoscenza e per modellare i parametri del modello PK della popolazione senza pregiudizi e con una precisione soddisfacente (errore standard relativo <20%). Sono state eseguite ripetute simulazioni e ri-stime ("sse") dei dati sulla rifapentina nello Studio 29-29X per valutare il disegno PK/PD ottimale dello Studio 31 per: (1) variabilità tra soggetti (BSV) e precisione dei parametri farmacocinetici della popolazione e (2) la componente longitudinale della clearance della rifapentina mediante autoinduzione. Incertezza nelle stime dei parametri (RSE) di