Étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la rifapentine et de la moxifloxacine à haute dose pour le traitement de la tuberculose (S31PK/PD)

RIFAPENTINE

La rifapentine est approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments sur la base d'une étude prospective ouverte de phase 3 randomisée portant sur 722 participants atteints de tuberculose pulmonaire. La rifapentine a une demi-vie plus longue que la rifampicine, mais les deux médicaments inhibent la synthèse bactérienne de l'ARN en se liant à la sous-unité β de l'ARN polymérase dépendante de l'ADN.

Pharmacocinétique de la rifapentine

Avec un traitement une fois par semaine chez les participants atteints de tuberculose pulmonaire, l'ASC0-inf plasmatique moyenne était de 296, 410 et 477 μg*h/mL après des doses de 600, 900 et 1 200 mg administrées sans nourriture, et la Cmax était de 12, 15 et 19 μg/mL. La biodisponibilité de la rifapentine était de 70 % chez des volontaires adultes sains qui ont reçu une dose unique de 600 mg. La nourriture (total, 850 calories, 33 g de protéines, 55 g de matières grasses et 58 g de glucides) augmente l'ASC0-inf de 43 % et la Cmax de 44 % par rapport aux conditions de jeûne. La rifapentine et son métabolite 25-désacétyle sont liés à 98 % et 93 % aux protéines dans le sérum, principalement à l'albumine. La rifapentine est métabolisée en 25-désacétyl rifapentine par une enzyme estérase présente dans le foie et le sang. La demi-vie de la rifapentine est de 14 à 17 heures et celle de la 25-désacétyl rifapentine est de 13 heures. La rifapentine est excrétée dans la bile et éliminée dans les fèces, et < 10 % de rifapentine est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Le métabolite microbiologiquement actif contribue à 40 % de l'activité globale du médicament. La CMI de la rifapentine contre M. tuberculosis est de 0,05 μg/mL (0,25 μg/mL pour la 25-désacétyl rifapentine). Les paramètres pharmacocinétiques de la rifapentine à dose unique sont similaires chez les femmes et les hommes en bonne santé.

Essais cliniques de Rifapentine

Le TBTC a réalisé des études de phase 2 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité antimicrobiennes de la rifapentine administrée quotidiennement avec de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol pour le traitement de la tuberculose pulmonaire. Dans l'étude 29, des adultes (n = 531) atteints de tuberculose pulmonaire à frottis positif ont été randomisés pour recevoir de la rifapentine 10 mg/kg/dose ou de la rifampicine 10 mg/kg/dose sans nourriture, 5 jours par semaine pendant 8 semaines, avec isoniazide, pyrazinamide et éthambutol. Cette étude n'a montré aucune différence significative dans l'activité antimicrobienne entre les régimes, sur la base du marqueur de substitution de l'état de la culture à la fin de la phase intensive (conversion de culture sur milieu solide : groupe rifampicine, 83 % ; groupe rifapentine, 86 %) (conversion de culture en milieu liquide milieu : groupe rifampicine, 65 % ; groupe rifapentine, 68 %). Le régime de rifapentine a été bien toléré, et des proportions similaires de participants entre les groupes ont interrompu le traitement assigné dans l'ensemble (groupe rifampine, 16 % ; groupe rifapentine, 15 %) ou en raison d'une toxicité (groupe rifampine, 1,2 % ; groupe rifapentine, 1,5 %). Il n'y avait aucune différence dans les proportions de participants entre les groupes de traitement qui avaient un événement indésirable grave lié au traitement de l'étude (groupe rifampicine, 0,4 % ; groupe rifapentine, 1,1 %) ou le type ou la gravité des événements indésirables entre les groupes. Les investigateurs ont conclu que le régime de rifapentine administré à jeun 5 jours/semaine pendant 8 semaines était sûr et bien toléré, mais pas significativement plus actif que le traitement à base de rifampicine.

Une étude ultérieure de détermination de la dose pour déterminer la dose optimale de rifapentine quotidienne pendant les 8 premières semaines de traitement de la tuberculose a été réalisée par le TBTC. Dans l'étude 29X, des adultes (n = 331) atteints de tuberculose pulmonaire à frottis positif ont été randomisés et ont reçu soit de la rifampicine (10 mg/kg/dose) soit de la rifapentine (10, 15 ou 20 mg/kg/dose ; dose maximale, 1500 mg) administré avec un repas riche en graisses tous les jours (7 jours sur 7) pendant 8 semaines, en plus de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol. A la fin de la phase intensive, des cultures négatives sur milieu solide ont été notées chez 52 des 64 sujets du groupe rifampine (81 %) ; 62 des 67 sujets du groupe rifapentine 10 mg/kg (93 % ; non significatif) ; 59 des 66 sujets du groupe rifapentine 15 mg/kg (89 % ; non significatif) ; et 54 des 57 sujets du groupe rifapentine 20 mg/kg (95 % ; P ≤ 0,05). Des cultures négatives en milieu liquide dans le groupe d'analyse en intention de traiter modifiée sont survenues chez 36 des 64 sujets du groupe rifampicine (56 %) ; 50 des 67 sujets du groupe rifapentine 10 mg/kg (75 % ; P ≤ 0,04) ; 46 des 66 sujets du groupe rifapentine 15 mg/kg (70 % ; non significatif) ; et 47 des 57 sujets du groupe rifapentine 20 mg/kg (83 % ; P ≤ 0,01). La rifapentine quotidienne à forte dose en association avec des médicaments antituberculeux standard a été bien tolérée et très active dans les tests bactériologiques de substitution.

Dans les essais de traitement 29 et 29X, les propriétés PK de population de la rifapentine ont été caractérisées chez 415 participants. La clairance orale de la rifapentine n'a pas significativement changé avec le poids. La biodisponibilité de la rifapentine a diminué avec des doses plus élevées de rifapentine et l'augmentation de l'exposition était moins que proportionnelle à la dose. Les expositions médianes à l'état d'équilibre de l'ASC0-24 de la rifapentine étaient de 292, 474 et 579 μg*h/mL, respectivement, pour des doses quotidiennes de 600, 900 et 1200 mg. La clairance de la rifapentine n'étant pas dépendante du poids, une dose de traitement à la rifapentine (c'est-à-dire une dose en mg plutôt qu'en mg/kg) est recommandée chez l'adulte. La rifapentine 1200 mg par jour est intégrée au protocole d'essai de traitement de l'étude 31. Étant donné que les aliments pris avec les doses d'étude de rifapentine ont augmenté de manière significative l'exposition à la rifapentine, il est recommandé dans l'étude 31 qu'un repas soit pris avant les doses d'étude de rifapentine.

Une importante lacune dans les connaissances dans les essais cliniques sur la tuberculose concerne la manière d'évaluer efficacement et économiquement l'efficacité des nouveaux médicaments, car les biomarqueurs désormais couramment utilisés dans les essais de phase 2 ont eu un succès variable dans la prédiction de l'efficacité des médicaments dans les essais de phase 3. Cependant, l'utilisation optimale d'un médicament peut être obtenue grâce à des études pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (PK/PD) de population qui combinent les propriétés pharmacocinétiques d'un médicament et les résultats d'efficacité du traitement. Dans l'étude TBTC 29-29X PK/PD, la relation entre l'exposition à la rifapentine et la réponse en fonction du temps de conversion dans les cultures d'expectoration a été établie.

Dans ces analyses, l'efficacité de la rifapentine était dépendante de l'exposition. En utilisant l'effet inhibiteur maximal (Emax) dans un modèle de temps jusqu'à l'événement, une relation exposition-réponse à la rifapentine hautement significative a été observée. Avec la rifapentine AUC0-24 > 350 μg*h/mL, le pourcentage de participants avec une conversion de culture des crachats de positif à négatif dans un milieu liquide à 2 mois de traitement à la rifapentine a été modélisé comme étant de 74 % et avec la rifapentine AUC0-24 < 300 μg *h/mL ("faible ASC de la rifapentine) à 55 %. En résumé, une exposition suffisamment élevée à la rifapentine a entraîné de meilleures réponses et une grande taille de cavité dans des réponses plus faibles.

L'étude TBTC 31 est un essai de non-infériorité de phase 3, multicentrique, international, randomisé, contrôlé, ouvert, à 3 bras, qui recrutera des participants nouvellement diagnostiqués et non traités auparavant atteints de tuberculose pulmonaire. Deux schémas expérimentaux seront évalués pour déterminer si la durée du traitement de la tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments peut être réduite par rapport à un schéma thérapeutique standard de six mois contenant de la rifampicine. Dans un bras expérimental, l'efficacité de la substitution unique de la rifapentine à la rifampicine pour le régime de 17 semaines sera évaluée. Le deuxième bras expérimental évaluera un régime contenant de la rifapentine qui remplace également l'éthambutol par la moxifloxacine et poursuit la moxifloxacine pendant 17 semaines. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de l'étude 31 est la survie sans maladie tuberculeuse à 12 mois après l'attribution du traitement de l'étude. En outre, le temps de conversion de la culture sera évalué. Le principal critère d'évaluation de l'innocuité est la proportion de participants présentant des événements indésirables de grade 3 ou plus pendant le traitement médicamenteux à l'étude. Cette étude PK/PD fait partie de l'étude TBTC 31.

MOXIFLOXACINE

Pharmacocinétique de la moxifloxacine

La moxifloxacine est une fluoroquinolone qui a une activité puissante contre M. tuberculosis. La moxifloxacine est bien absorbée et a une biodisponibilité de 90 %. Les paramètres pharmacocinétiques sont linéaires de 50 à 800 mg (dose unique) et ≤ 600 mg (dose unique quotidienne) pendant 10 jours). L'état d'équilibre est atteint en 3 jours. Les valeurs moyennes ± SD Cmax et AUC0-24 à l'état d'équilibre avec un schéma posologique de 400 mg une fois par jour sont de 4,5 ± 0,5 μg/mL et de 48 ± 3 μg*h/mL. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre (400 mg une fois par jour) est de 1,0 ± 0,1 μg/L. Le temps de Cmax (Tmax) est de 1 à 3 heures. La demi-vie plasmatique moyenne est de 12 ± 3 heures. L'administration concomitante avec de la nourriture peut légèrement prolonger le Tmax et réduire la Cmax de 16 %, mais ces effets ne sont pas cliniquement importants. L'administration avec du yaourt ou un repas riche en graisses n'a pas significativement affecté l'ASC. Cependant, l'administration concomitante d'antiacides contenant de l'aluminium, du magnésium ou du calcium a nettement réduit la biodisponibilité orale des fluoroquinolones.

La moxifloxacine est liée à 50 % aux protéines plasmatiques. Il est largement distribué, avec certaines concentrations tissulaires supérieures aux concentrations plasmatiques. La moxifloxacine est métabolisée par glucuronide et sulfate conjugués. Le sulfate conjugué (M1) représente 38 % de la dose orale et est excrété dans les fèces ; 14 % d'une dose orale sont convertis en conjugué glucuronide (M2) et sont excrétés dans l'urine. Les niveaux plasmatiques maximaux de M1 sont < 10 % et M2 sont de 40 % des niveaux de la molécule mère. Une grande partie (45 %) d'une dose orale est excrétée sous forme de médicament mère et 51 % sous forme de métabolites connus. Sur la base de la modélisation pharmacocinétique de la population, l'ASC0-24 de la moxifloxacine chez les participants atteints de tuberculose peut être prédite avec une précision acceptable en utilisant une stratégie d'échantillonnage limitée.

La rifampicine induit l'activité des enzymes de phase 2 glucuronosyltransférase et sulfotransférase. Dans une interaction pharmacocinétique entre la rifampicine et la moxifloxacine, l'ASC0-24 de la moxifloxacine a diminué de 27 % (rapport de la moyenne géométrique, 73 [IC à 90 %, 64 à 84]) avec la co-administration de rifampicine à une dose de 600 mg par jour. Dans une étude d'interaction PK de 19 participants atteints de tuberculose, l'ASC0-24 et la Cmax de la moxifloxacine ont diminué lorsque la moxifloxacine était administrée quotidiennement avec la rifampicine et l'isoniazide par rapport à la moxifloxacine seule (rapport de la moyenne géométrique de l'ASC0-24, 0,69 [IC à 90 %, 0,65 à 0,74 ] ; Cmax, 0,68 [IC à 90 %, 0,64 à 0,73]). Avec la rifapentine administrée 3 fois par semaine dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'ASC0-inf de la moxifloxacine a diminué de 17 %. Dans l'étude RIFAQUIN PK avec 28 adultes atteints de tuberculose pulmonaire traités avec un régime de phase d'entretien de 400 mg de moxifloxacine et 900 mg de rifapentine deux fois par semaine, ou 400 mg de moxifloxacine et 1200 mg de rifapentine une fois par semaine, l'ASC0-inf médiane de la moxifloxacine avec un traitement à la rifapentine une fois hebdomadaire a diminué de 9 % ou deux fois par semaine a diminué de 11 %. Ces études d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques indiquent que l'ASC0-inf de la moxifloxacine diminue avec l'augmentation de la fréquence d'administration de la rifamycine (d'une dose hebdomadaire à une dose quotidienne). L'ampleur de la réduction des concentrations de moxifloxacine lorsqu'elle est administrée avec de la rifapentine à une dose de 1200 mg par jour est inconnue.

Moxifloxacine pour le traitement de la tuberculose

Deux essais cliniques de phase 2 sur la tuberculose qui ont montré que la substitution de la moxifloxacine à l'éthambutol pendant la phase intensive du traitement de la tuberculose pulmonaire augmente l'activité bactéricide avec un traitement multimédicamenteux en phase intensive, tel qu'évalué par les conversions des cultures d'expectoration en cultures d'expectorations négatives après 2 mois de traitement . Dans une autre étude, le traitement avec un régime hebdomadaire de rifapentine et de moxifloxacine pendant la phase de continuation du traitement (pour un traitement antituberculeux total pendant 6 mois) n'était pas inférieur à l'isoniazide quotidien plus rifampicine ; l'efficacité de la rifapentine plus moxifloxacine dans cet essai était importante car la prise hebdomadaire de rifapentine avec isoniazide (au lieu de moxifloxacine) était associée à une fréquence plus élevée de rechutes et d'échecs thérapeutiques. Dans l'essai de phase 3 REMox, essai randomisé en double aveugle pour tester la non-infériorité d'un traitement de dix-sept semaines d'isoniazide, de rifampicine et de moxifloxacine complété par du pyrazinamide pendant les huit premières semaines (bras INH) par rapport à un régime standard de 6 mois à base de rifampicine pour tuberculosis, le nombre de participants classés comme favorables dans le régime témoin selon le protocole était de 467 (92 %) et dans le bras INH de 436 (85 %), soit une différence de 6,1 % (IC à 97,5 % 1,7-10,5). Dans cet essai, le régime contenant de la moxifloxacine était plus bactéricide que le régime témoin, mais il y avait une activité insuffisante pour permettre de raccourcir un régime rifampicine-moxifloxacine à 4 mois. La relation entre les concentrations de moxifloxacine et les résultats du traitement de la tuberculose lorsque la moxifloxacine est administrée dans le cadre d'un traitement multimédicamenteux à base de rifapentine à haute dose pour la tuberculose sensible aux médicaments est inconnue. De plus, l'exposition cible à la moxifloxacine pour le traitement de la tuberculose n'a pas été définie.

Justification des prélèvements PK intensifs et « tardifs » pour la rifapentine à deux occasions différentes

L'autoinduction a été décrite précédemment avec un dosage quotidien de rifamycines, y compris la rifampicine et la rifapentine. Avec l'autoinduction d'enzymes métabolisantes ou de transporteurs, la biodisponibilité et la clairance peuvent théoriquement être affectées. Dans un modèle pharmacocinétique de population de volontaires sains, la clairance de la rifapentine semblait dépendre du temps, alors que le temps avait un effet moins significatif sur la biodisponibilité. De plus, il n'y avait pas de relation claire entre la dose et la clairance, ou la dose et les effets du temps sur la clairance. Plus loin dans cette étude antérieure, le temps jusqu'à l'auto-induction maximale avec une administration quotidienne n'a pas pu être estimé car des augmentations de la clairance ont été observées jusqu'au dernier jour d'échantillonnage PK après 14 jours d'administration. Un échantillonnage pharmacocinétique sur des intervalles de dosage plus longs est nécessaire pour déterminer l'évolution dans le temps de l'auto-induction et la variation des expositions au fil du temps avec des doses répétées.

Les informations de cette étude PK sont nécessaires pour combler ce manque de connaissances et pour modéliser les paramètres du modèle PK de population sans biais et avec une précision satisfaisante (erreur standard relative < 20 %). Des simulations réitérées et des réestimations (« sse ») des données de rifapentine dans l'étude 29-29X ont été réalisées pour évaluer la conception PK/PD optimale de l'étude 31 pour : (1) la variabilité inter-sujets (BSV) et la précision des paramètres PK de la population , et (2) la composante longitudinale de la clairance de la rifapentine par autoinduction. Incertitude dans les estimations des paramètres (RSE) de