Farmacokinetische en farmacodynamische studie van hooggedoseerde rifapentine en moxifloxacine voor de behandeling van tuberculose (S31PK/PD)

RIFAPENTINE

Rifapentine is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van geneesmiddelgevoelige longtuberculose op basis van een open-label prospectieve gerandomiseerde fase 3-studie van 722 deelnemers met longtuberculose. Rifapentine heeft een langere halfwaardetijd dan rifampicine, maar beide geneesmiddelen remmen de bacteriële RNA-synthese door te binden aan de β-subeenheid van DNA-afhankelijke RNA-polymerase.

Farmacokinetiek van rifapentine

Bij een wekelijkse behandeling bij deelnemers met longtuberculose was de gemiddelde plasma-AUC0-inf 296, 410 en 477 μg*h/ml na doses van 600, 900 en 1200 mg toegediend zonder voedsel, en Cmax was 12, 15 en 19 μg/ml. De biologische beschikbaarheid van rifapentine was 70% bij gezonde volwassen vrijwilligers die een enkele dosis van 600 mg kregen. Voedsel (totaal 850 calorieën, 33 g eiwit, 55 g vet en 58 g koolhydraten) verhoogt de AUC0-inf met 43% en de Cmax met 44% in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Rifapentine en zijn 25-desacetyl-metaboliet zijn voor 98% en 93% eiwitgebonden in serum, voornamelijk aan albumine. Rifapentine wordt gemetaboliseerd tot 25-desacetylrifapentine door een esterase-enzym dat aanwezig is in de lever en het bloed. De halfwaardetijd van rifapentine is 14 tot 17 uur en de halfwaardetijd van 25-desacetylrifapentine is 13 uur. Rifapentine wordt uitgescheiden in de gal en uitgescheiden in de feces, en <10% rifapentine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De microbiologisch actieve metaboliet draagt ​​voor 40% bij aan de totale activiteit van het geneesmiddel. De MIC van rifapentine tegen M. tuberculosis is 0,05 μg/ml (0,25 μg/ml voor 25-desacetylrifapentine). De farmacokinetische parameters van een enkelvoudige dosis rifapentine zijn vergelijkbaar bij gezonde vrouwen en mannen.

Klinische proeven met rifapentine

De TBTC voerde fase 2-onderzoeken uit om de antimicrobiële veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van dagelijkse rifapentine toegediend met isoniazide, pyrazinamide en ethambutol voor de behandeling van longtuberculose. In onderzoek 29 werden volwassenen (n = 531) met sputumuitstrijk-positieve longtuberculose gerandomiseerd om rifapentine 10 mg/kg/dosis of rifampicine 10 mg/kg/dosis zonder voedsel te krijgen, 5 dagen per week gedurende 8 weken, met isoniazide, pyrazinamide en ethambutol. Deze studie toonde geen significant verschil in antimicrobiële activiteit tussen regimes, gebaseerd op de surrogaatmarker van kweekstatus bij voltooiing van de intensieve fase (kweekconversie op vaste media: rifampicinegroep, 83%; rifapentinegroep, 86%) (kweekconversie in vloeistof media: rifampicinegroep, 65%, rifapentinegroep, 68%). Het rifapentineregime werd goed verdragen en vergelijkbare percentages deelnemers tussen de groepen stopten met de toegewezen behandeling in het algemeen (rifampicinegroep, 16%; rifapentinegroep, 15%) of vanwege toxiciteit (rifampicinegroep, 1,2%; rifapentinegroep, 1,5%). Er waren geen verschillen in proporties van deelnemers tussen behandelingsgroepen die een ernstige bijwerking hadden die verband hield met de studiebehandeling (rifampicinegroep, 0,4%; rifapentinegroep, 1,1%) of type of ernst van bijwerkingen tussen groepen. De onderzoekers concludeerden dat het rifapentine-regime, gegeven op een lege maag, 5 dagen/week gedurende 8 weken, veilig was en goed werd verdragen, maar niet significant actiever was dan op rifampicine gebaseerde therapie.

Een daaropvolgend dosisbereikonderzoek om de optimale dagelijkse dosis rifapentine tijdens de eerste 8 weken van de tbc-behandeling te bepalen, werd uitgevoerd door de TBTC. In onderzoek 29X werden volwassenen (n = 331) met sputum-uitstrijkje-positieve longtuberculose gerandomiseerd en kregen of rifampicine (10 mg/kg/dosis) of rifapentine (10, 15 of 20 mg/kg/dosis; maximale dosis, 1500 mg) gegeven met een vetrijke maaltijd dagelijks (7 dagen per week) gedurende 8 weken, naast isoniazide, pyrazinamide en ethambutol. Na afloop van de intensieve fase werden bij 52 van de 64 proefpersonen in de rifampicinegroep (81%) negatieve kweken op vaste media waargenomen; 62 van de 67 proefpersonen in de groep met rifapentine 10 mg/kg (93%; niet significant); 59 van de 66 proefpersonen in de groep met rifapentine 15 mg/kg (89%; niet significant); en 54 van de 57 proefpersonen in de groep met rifapentine 20 mg/kg (95%; P ≤ 0,05). Negatieve kweken in vloeibare media in de gemodificeerde intention-to-treat-analysegroep kwamen voor bij 36 van de 64 proefpersonen in de rifampicinegroep (56%); 50 van de 67 proefpersonen in de groep met rifapentine 10 mg/kg (75%; P ≤ 0,04); 46 van de 66 proefpersonen in de groep met rifapentine 15 mg/kg (70%; niet significant); en 47 van de 57 proefpersonen in de groep met rifapentine 20 mg/kg (83%; P ≤ 0,01). Dagelijkse hoge doses rifapentine in combinatie met standaard anti-tbc-geneesmiddelen werden goed verdragen en waren zeer actief in bacteriologische surrogaattesten.

In de behandelingsonderzoeken 29 en 29X werden de farmacokinetische eigenschappen van rifapentine in de populatie gekarakteriseerd bij 415 deelnemers. De orale klaring van rifapentine veranderde niet significant met het gewicht. De biologische beschikbaarheid van rifapentine nam af met hogere doses rifapentine en de toename in blootstelling was minder dan dosisproportioneel. De mediane blootstellingen bij steady-state van rifapentine AUC0-24 waren respectievelijk 292, 474 en 579 μg*uur/ml voor dagelijkse doses van 600, 900 en 1200 mg. Omdat de klaring van rifapentine niet gewichtsafhankelijk was, wordt een gelijkblijvende behandelingsdosis rifapentine (d.w.z. een mg in plaats van een mg/kg dosis) aanbevolen voor volwassenen. Rifapentine 1200 mg per dag is opgenomen in het behandelprotocol van onderzoek 31. Omdat voedsel ingenomen met rifapentine-onderzoeksdoses de blootstelling aan rifapentine significant verhoogde, wordt in onderzoek 31 aanbevolen om voorafgaand aan de rifapentine-onderzoeksdoses een maaltijd te nemen.

Een belangrijke kennislacune in klinische tbc-onderzoeken is hoe de werkzaamheid van nieuwe geneesmiddelen efficiënt en economisch kan worden beoordeeld, aangezien biomarkers die nu algemeen worden gebruikt in fase 2-onderzoeken wisselend succes hebben gehad bij het voorspellen van de werkzaamheid van geneesmiddelen in fase 3-onderzoeken. Een optimaal gebruik van een geneesmiddel kan echter worden bereikt door middel van populatie-farmacokinetisch-farmacodynamische (PK/PD)-onderzoeken die de farmacokinetische eigenschappen van een geneesmiddel en de werkzaamheidsresultaten van de behandeling combineren. In TBTC-onderzoek 29-29X PK/PD werd de relatie tussen blootstelling aan rifapentine en respons op tijd tot conversie in sputumkweken vastgesteld.

In deze analyses was de werkzaamheid van rifapentine blootstellingsafhankelijk. Door gebruik te maken van maximaal remmend effect (Emax) in een time-to-event-model, werd een zeer significante relatie tussen blootstelling en respons aan rifapentine waargenomen. Met rifapentine AUC0-24 > 350 μg*u/ml, werd het percentage deelnemers met kweekconversie van sputum van positief naar negatief in vloeibare media na 2 maanden behandeling met rifapentine gemodelleerd op 74% en met rifapentine AUC0-24 < 300 μg *u/ml ("lage AUC van rifapentine") wordt 55%. Samenvattend resulteerde een voldoende hoge blootstelling aan rifapentine in betere reacties en een grote caviteit in slechtere reacties.

De TBTC-studie 31 is een fase 3, multicenter, internationale, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, 3-armige, non-inferioriteitsstudie die nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde deelnemers met longtuberculose zal inschrijven. Twee onderzoeksregimes zullen worden geëvalueerd om te bepalen of de behandelingsduur voor geneesmiddelgevoelige longtuberculose kan worden verkort in vergelijking met een standaardbehandelingsregime van zes maanden dat rifampicine bevat. In één onderzoeksarm zal de werkzaamheid van de enkelvoudige vervanging van rifapentine door rifampicine voor het regime van 17 weken worden beoordeeld. De tweede onderzoeksarm zal een rifapentine-bevattend regime evalueren dat ook moxifloxacine vervangt door ethambutol en moxifloxacine gedurende 17 weken voortzet. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid van onderzoek 31 is tbc-ziektevrije overleving 12 maanden na de toewijzing van de onderzoeksbehandeling. Daarnaast zal de tijd tot cultuurconversie worden beoordeeld. Het primaire veiligheidseindpunt is het percentage deelnemers met bijwerkingen van graad 3 of hoger tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Deze PK/PD-studie is een onderdeel van TBTC-studie 31.

MOXIFLOXACINE

Moxifloxacine Farmacokinetiek

Moxifloxacine is een fluorochinolon met krachtige werking tegen M. tuberculosis. Moxifloxacine wordt goed opgenomen en heeft een biologische beschikbaarheid van 90%. De farmacokinetische parameters zijn lineair van 50 tot 800 mg (enkele dosis) en ≤ 600 mg (eenmaal daagse dosering) gedurende 10 dagen). Steady state wordt binnen 3 dagen bereikt. De gemiddelde ± SD Cmax- en AUC0-24-waarden bij steady-state met een doseringsregime van 400 mg eenmaal daags zijn 4,5 ± 0,5 μg/ml en 48 ± 3 μg*uur/ml. Dalplasmaconcentratie bij steady-state (400 mg eenmaal daags) is 1,0 ± 0,1 μg/l. De tijd van Cmax (Tmax) is 1 tot 3 uur. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd is 12 ± 3 uur. Gelijktijdige toediening met voedsel kan de Tmax enigszins verlengen en de Cmax met 16% verlagen, maar deze effecten zijn niet klinisch belangrijk. Toediening met yoghurt of een vetrijke maaltijd had geen significante invloed op de AUC. Gelijktijdige toediening met aluminium-, magnesium- of calciumbevattende maagzuurremmers verminderde echter de orale biologische beschikbaarheid van fluorchinolonen aanzienlijk.

Moxifloxacine is voor 50% gebonden aan plasma-eiwitten. Het is wijd verspreid, met enkele weefselconcentraties die hoger zijn dan de plasmaspiegels. Moxifloxacine wordt gemetaboliseerd door glucuronide- en sulfaatconjugatie. Het sulfaatconjugaat (M1) is goed voor 38% orale dosis en wordt uitgescheiden in de ontlasting; 14% van een orale dosis wordt omgezet in het glucuronideconjugaat (M2) en wordt uitgescheiden in de urine. Piekplasmaconcentraties van M1 zijn < 10% en M2 zijn 40% van de oorspronkelijke geneesmiddelconcentraties. Veel (45%) van een orale dosis wordt uitgescheiden als het moedergeneesmiddel en 51% als bekende metabolieten. Op basis van farmacokinetische populatiemodellering kan de AUC0-24 van moxifloxacine bij deelnemers met tuberculose met een aanvaardbare nauwkeurigheid worden voorspeld met behulp van een beperkte steekproefstrategie.

Rifampicine induceert de activiteit van de fase 2-enzymen glucuronosyltransferase en sulfotransferase. Bij een farmacokinetische geneesmiddelinteractie tussen rifampicine en moxifloxacine daalde de AUC0-24 van moxifloxacine met 27% (verhouding geometrisch gemiddelde, 73 [90% BI, 64 tot 84]) bij gelijktijdige toediening van rifampicine in een dosis van 600 mg per dag. In een PK-interactiestudie met 19 deelnemers die tuberculose hadden, daalden de AUC0-24 en Cmax van moxifloxacine wanneer moxifloxacine dagelijks werd toegediend met rifampicine en isoniazide in vergelijking met alleen moxifloxacine (verhouding van geometrisch gemiddelde AUC0-24, 0,69 [90% BI, 0,65 tot 0,74). ];Cmax, 0,68 [90% BI, 0,64 tot 0,73]). Bij driemaal per week dosering van rifapentine in een farmacokinetische interactiestudie bij gezonde vrijwilligers was de AUC0-inf van moxifloxacine met 17% afgenomen. In het RIFAQUIN PK-onderzoek met 28 volwassenen met longtuberculose die werden behandeld met een voortzettingsfaseschema van 400 mg moxifloxacine en 900 mg rifapentine tweemaal per week, of 400 mg moxifloxacine en 1200 mg rifapentine eenmaal per week, mediane moxifloxacine AUC0-inf met eenmaal per week rifapentinebehandeling wekelijks werd verlaagd met 9% of twee keer per week werd verlaagd met 11%. Deze farmacokinetische geneesmiddelinteractiestudies geven aan dat de AUC0-inf van moxifloxacine afneemt met een verhoogde frequentie van rifamycinedosering (van eenmaal per week tot dagelijkse dosering). De omvang van de verlaging van de moxifloxacineconcentraties wanneer het samen met rifapentine in een dosis van 1200 mg per dag wordt gegeven, is niet bekend.

Moxifloxacine voor de behandeling van tuberculose

Twee klinische fase 2-onderzoeken naar tuberculose die hebben aangetoond dat de vervanging van ethambutol door moxifloxacine tijdens de intensieve fase van de behandeling van longtuberculose de bacteriedodende werking verhoogt bij een regime met meerdere geneesmiddelen en een intensieve fase, zoals beoordeeld door sputumcultuurconversies naar negatief na 2 maanden behandeling . In een andere studie was de behandeling met een wekelijks regime van rifapentine en moxifloxacine tijdens de voortzettingsfase van de therapie (voor een totale tbc-behandeling gedurende 6 maanden) niet onderdoen voor dagelijkse isoniazide plus rifampicine; de werkzaamheid van rifapentine plus moxifloxacine in deze studie was belangrijk omdat eenmaal per week rifapentine met isoniazide (in plaats van moxifloxacine) geassocieerd was met een hogere frequentie van terugval en falen van de behandeling. In de REMox fase 3-studie, een gerandomiseerde, dubbelblinde studie om de non-inferioriteit te testen van zeventien weken isoniazide, rifampicine en moxifloxacine aangevuld met pyrazinamide gedurende de eerste acht weken (INH-arm) in vergelijking met een standaardregime van 6 maanden op basis van rifampicine voor tuberculose was het aantal als gunstig geclassificeerde deelnemers in het controleregime per protocol 467 (92%) en in de INH-arm 436 (85%) een verschil van 6,1% (97,5% CI 1,7-10,5). In dit onderzoek was het moxifloxacinebevattende regime meer bacteriedodend dan het controleregime, maar er was onvoldoende activiteit om een ​​rifampicine-moxifloxacineregime te verkorten tot 4 maanden. De relatie tussen moxifloxacineconcentraties en behandelresultaten van tbc wanneer moxifloxacine wordt gegeven als onderdeel van een hooggedoseerde, op rifapentine gebaseerde multidrug-behandeling voor geneesmiddelgevoelige tbc, is niet bekend. Verder is de beoogde blootstelling aan moxifloxacine voor de behandeling van tuberculose niet gedefinieerd.

Reden voor intensieve en "late" PK-monsters voor rifapentine bij twee verschillende gelegenheden

Auto-inductie is eerder beschreven bij dagelijkse dosering van rifamycinen, waaronder rifampicine en rifapentine. Met auto-inductie van metaboliserende enzymen of transporters kunnen theoretisch zowel de biologische beschikbaarheid als de klaring worden beïnvloed. In een farmacokinetisch populatiemodel van gezonde vrijwilligers bleek de klaring van rifapentine tijdsafhankelijk te zijn, terwijl tijd een minder significant effect had op de biologische beschikbaarheid. Bovendien was er geen duidelijk verband tussen dosis en klaring, of dosis en de effecten van tijd op de klaring. Verder kon in dit eerdere onderzoek de tijd tot maximale auto-inductie bij dagelijkse dosering niet worden geschat, aangezien toenames in de klaring werden waargenomen tot de laatste PK-bemonsteringsdag na 14 dagen dosering. PK-bemonstering over langere doseringsintervallen is vereist om het tijdsverloop van auto-inductie en de verandering in blootstellingen na verloop van tijd bij herhaalde dosering te bepalen.

Informatie uit deze PK-studie is nodig om deze kennisleemte op te vullen en om de PK-modelparameters van de populatie zonder vertekening en met voldoende precisie te modelleren (relatieve standaardfout < 20%). Herhaalde simulaties en herschattingen ("sse") van rifapentinegegevens in onderzoek 29-29X werden uitgevoerd om het optimale PK/PD-ontwerp van onderzoek 31 te beoordelen voor: (1) variabiliteit tussen proefpersonen (BSV) en precisie van de PK-parameters van de populatie en (2) de longitudinale component van de klaring van rifapentine door auto-inductie. Onzekerheid in parameterschattingen (RSE) van