결핵 치료를 위한 고용량 Rifapentine과 Moxifloxacin의 약동학 및 약력학 연구 (S31PK/PD)

리파펜틴

리파펜틴은 폐결핵 환자 722명을 대상으로 한 오픈 라벨 전향적 무작위 3상 연구를 기반으로 약물 감수성 폐결핵 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 리파펜틴은 리팜핀보다 반감기가 길지만 두 약물 모두 DNA 의존성 RNA 중합효소의 β-서브유닛에 결합하여 세균의 RNA 합성을 억제한다.

리파펜틴 약동학

폐결핵 환자에서 주 1회 치료 시 평균 혈장 AUC0-inf는 음식 없이 600, 900 및 1200 mg 용량을 투여한 후 296, 410 및 477 μg*h/mL였으며 Cmax는 12, 15 및 19였습니다. μg/mL. 리파펜틴의 생체이용률은 600mg 단일 용량을 투여받은 건강한 성인 지원자에서 70%였습니다. 음식(총 850칼로리, 단백질 33g, 지방 55g, 탄수화물 58g)은 공복 상태에 비해 AUC0-inf를 43%, Cmax를 44% 증가시킵니다. Rifapentine과 그 25-desacetyl 대사산물은 혈청에서 98%와 93%가 주로 알부민에 단백질 결합되어 있습니다. 리파펜틴은 간과 혈액에 존재하는 에스테라제 효소에 의해 25-desacetyl rifapentine으로 대사됩니다. rifapentine의 반감기는 14~17시간이고 25-desacetyl rifapentine의 반감기는 13시간입니다. 리파펜틴은 담즙으로 배설되고 대변으로 배설되며, 10% 미만의 리파펜틴은 미변화체로 소변으로 배설됩니다. 미생물 활성 대사체는 전체 약물 활성의 40%를 차지합니다. M. 투베르쿨로시스에 대한 리파펜틴의 MIC는 0.05μg/mL(25-데스아세틸 리파펜틴의 경우 0.25μg/mL)입니다. 단일 용량 리파펜틴 PK 매개변수는 건강한 여성과 남성에서 유사합니다.

리파펜틴의 임상시험

TBTC는 폐결핵 치료를 위해 isoniazid, pyrazinamide 및 ethambutol과 함께 매일 투여되는 rifapentine의 항균 안전성 및 효능을 평가하기 위해 2상 연구를 수행했습니다. 연구 29에서, 가래 도말 양성 폐결핵을 가진 성인(n = 531)은 음식 없이 리파펜틴 10mg/kg/용량 또는 리팜핀 10mg/kg/용량을 8주 동안 주당 5일, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨. 이 연구는 집중 단계 완료 시 배양 상태의 대용 마커(고체 배지에서의 배양 전환: 리팜핀 그룹, 83%; 리파펜틴 그룹, 86%)에 기초하여 요법 간 항균 활성에 유의한 차이가 없음을 보여주었습니다(액체에서 배양 전환 배지: 리팜핀군, 65%, 리파펜틴군, 68%). 리파펜틴 요법은 내약성이 좋았고, 그룹 간 참가자의 비슷한 비율이 할당된 치료를 전반적으로 중단하거나(리팜핀 그룹, 16%; 리파펜틴 그룹, 15%) 독성 때문에(리팜핀 그룹, 1.2%; 리파펜틴 그룹, 1.5%) 중단했습니다. 연구 치료와 관련된 심각한 부작용(리팜핀 그룹, 0.4%; 리파펜틴 그룹, 1.1%)이 있는 치료 그룹 간 참가자 비율 또는 그룹 간 부작용의 유형 또는 중증도에는 차이가 없었습니다. 연구자들은 8주 동안 주 5일 공복에 제공된 리파펜틴 요법이 안전하고 내약성이 양호하지만 리팜핀 기반 요법보다 훨씬 더 활성적이지는 않다고 결론지었습니다.

TB 치료 첫 8주 동안 매일 리파펜틴의 최적 용량을 결정하기 위한 후속 용량 범위 연구가 TBTC에 의해 수행되었습니다. 연구 29X에서 객담 도말 양성 폐결핵이 있는 성인(n = 331)이 무작위 배정되어 리팜핀(10mg/kg/용량) 또는 리파펜틴(10, 15 또는 20mg/kg/용량; 최대 용량, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨과 함께 8주 동안 매일(주 7일) 고지방 식사와 함께 1500mg)을 투여했습니다. 집중 단계 완료 시 고체 배지에서 음성 배양이 리팜핀 그룹의 64명 중 52명(81%)에서 나타났습니다. 리파펜틴 10mg/kg 그룹의 67명 중 62명(93%; 중요하지 않음); 리파펜틴 15mg/kg 그룹의 66명 중 59명(89%; 중요하지 않음); 및 리파펜틴 20 mg/kg 그룹의 57명 중 54명(95%; P ≤ .05). 수정된 치료 의도 분석 그룹의 액체 배지에서 음성 배양은 리팜핀 그룹의 64명 중 36명(56%)에서 발생했습니다. 리파펜틴 10 mg/kg 그룹의 67명 중 50명(75%; P ≤ .04); 리파펜틴 15mg/kg 그룹의 66명 중 46명(70%; 중요하지 않음); 및 리파펜틴 20 mg/kg 그룹의 57명 중 47명(83%; P ≤ .01). 표준 항결핵 약물과 조합된 고용량 일일 리파펜틴은 내약성이 우수하고 대리 세균 검사에서 매우 활성이 높았습니다.

치료 시험 29 및 29X에서, 리파펜틴의 집단 PK 특성은 415명의 참가자에서 특성화되었다. 리파펜틴 경구 청소율은 체중에 따라 크게 변하지 않았습니다. 리파펜틴 생체이용률은 리파펜틴 용량이 높을수록 감소했으며 노출 증가는 용량 비례보다 적었습니다. 리파펜틴 AUC0-24의 정상 상태에서의 중간 노출은 600, 900 및 1200 mg 일일 용량에 대해 각각 292, 474 및 579 μg*h/mL였습니다. 리파펜틴 청소율은 체중 의존적이지 않았기 때문에 성인의 경우 리파펜틴 수준의 리파펜틴 치료 용량(즉, mg/kg 용량이 아닌 mg)이 권장됩니다. 매일 리파펜틴 1200mg이 연구 31 치료 시험 프로토콜에 포함됩니다. 리파펜틴 연구 용량으로 섭취한 음식이 리파펜틴 노출을 상당히 증가시켰기 때문에 연구 31에서 리파펜틴 연구 용량 전에 식사를 하는 것이 권장됩니다.

현재 2상 시험에서 일반적으로 사용되는 바이오마커가 3상 시험에서 약물 효능 예측에 다양한 성공을 거두었기 때문에 결핵 임상 시험에서 중요한 지식 격차는 신약 효능을 효율적이고 경제적으로 평가하는 방법입니다. 그러나 약물의 최적 사용은 약물의 약동학적 특성과 치료의 효능 결과를 결합한 집단 약동학-약력학(PK/PD) 연구를 통해 달성될 수 있습니다. TBTC 연구 29-29X PK/PD에서 리파펜틴 노출과 가래 배양에서 전환까지의 시간에 따른 반응 사이의 관계가 확립되었습니다.

이러한 분석에서 리파펜틴의 효능은 노출 의존적이었습니다. time-to-event 모델에서 최대 억제 효과(Emax)를 사용하여 매우 중요한 리파펜틴 노출-반응 관계가 관찰되었습니다. 리파펜틴 AUC0-24 > 350 μg*h/mL의 경우, 리파펜틴 치료 2개월에 액체 배지에서 객담의 배양 전환이 양성에서 음성으로 전환된 참가자의 비율은 74%로 모델링되었으며 리파펜틴 AUC0-24 < 300 μg *h/mL("낮은 리파펜틴 AUC)는 55%임. 요약하면, 적절하게 높은 리파펜틴 노출은 더 나은 반응을 가져왔고, 더 나쁜 반응에서는 큰 공동 크기를 가져왔습니다.

TBTC 연구 31은 3상, 다기관, 국제, 무작위배정, 통제, 공개 라벨, 3군, 비열등성 시험으로, 폐결핵으로 새로 진단되고 이전에 치료를 받지 않은 참가자를 등록합니다. 약물 감수성 폐결핵에 대한 치료 기간이 표준 리팜핀 함유 6개월 치료 요법과 비교하여 감소될 수 있는지를 결정하기 위해 두 가지 조사 요법이 평가될 것입니다. 하나의 조사 부문에서, 17주 요법에 대한 리팜핀 대신 리파펜틴의 단일 대체의 효능이 평가될 것이다. 두 번째 연구 부문은 에탐부톨을 목시플록사신으로 대체하고 17주 동안 목시플록사신을 지속하는 리파펜틴 함유 요법을 평가할 것입니다. 연구 31의 1차 효능 종점은 연구 치료 배정 후 12개월째 결핵 무병 생존입니다. 또한 문화 전환까지의 시간이 평가됩니다. 1차 안전성 종료점은 연구 약물 치료 중 3등급 이상의 부작용이 있는 참가자의 비율입니다. 이 PK/PD 연구는 TBTC 연구 31의 구성 요소입니다.

목시플록사신

목시플록사신 약동학

Moxifloxacin은 M. tuberculosis에 대해 강력한 활성을 갖는 fluoroquinolone입니다. Moxifloxacin은 잘 흡수되며 생체 이용률이 90%입니다. PK 매개변수는 10일 동안 50~800mg(단일 용량) 및 ≤ 600mg(1일 1회 투여)에서 선형입니다. 3일 이내에 정상 상태에 도달합니다. 400mg 1일 1회 투여 요법으로 정상 상태에서 평균 ± SD Cmax 및 AUC0-24 값은 4.5 ± 0.5 μg/mL 및 48 ± 3 μg*h/mL입니다. 정상 상태(1일 1회 400mg)에서 최저 혈장 농도는 1.0 ± 0.1μg/L입니다. Cmax(Tmax)의 시간은 1~3시간이다. 평균 혈장 반감기는 12 ± 3시간입니다. 음식과 병용하면 Tmax가 약간 연장되고 Cmax가 16% 감소할 수 있지만 이러한 효과는 임상적으로 중요하지 않습니다. 요거트 또는 고지방 식사와 함께 투여하는 것은 AUC에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 그러나 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘 함유 제산제와 함께 투여하면 플루오로퀴놀론의 경구 생체이용률이 현저하게 감소했습니다.

Moxifloxacin은 혈장 단백질에 50% 결합되어 있습니다. 이는 광범위하게 분포되어 있으며 일부 조직 농도는 혈장 수준을 초과합니다. Moxifloxacin은 glucuronide와 황산염 접합에 의해 대사됩니다. 설페이트 접합체(M1)는 경구 투여량의 38%를 차지하며 대변으로 배설됩니다. 경구 투여량의 14%는 글루쿠로나이드 결합체(M2)로 전환되어 소변으로 배설됩니다. M1의 최고 혈장 수치는 10% 미만이고 M2는 40% 모 약물 수치입니다. 경구 투여량의 대부분(45%)은 모약물로, 51%는 알려진 대사산물로 배설됩니다. 모집단 PK 모델링을 기반으로, TB가 있는 참가자의 moxifloxacin AUC0-24는 제한된 샘플링 전략을 사용하여 허용 가능한 정확도로 예측할 수 있습니다.

Rifampin은 2단계 효소인 glucuronosyltransferase와 sulfotransferase의 활성을 유도합니다. 리팜핀과 목시플록사신 사이의 PK 약물 상호작용에서 목시플록사신 AUC0-24는 리팜핀을 매일 600mg 용량으로 병용 투여했을 때 27% 감소했습니다(기하 평균의 비율, 73[90% CI, 64~84]). 결핵이 있는 19명의 참가자에 대한 PK 상호작용 연구에서, moxifloxacin을 리팜핀 및 이소니아지드와 함께 매일 투여했을 때 moxifloxacin AUC0-24 및 Cmax가 moxifloxacin 단독 투여에 비해 감소했습니다(기하 평균 AUC0-24의 비율, 0.69[90% CI, 0.65~0.74). ], Cmax, 0.68[90% CI, 0.64~0.73]). 건강한 지원자를 대상으로 한 PK 상호작용 연구에서 주당 3회 리파펜틴을 투여한 경우 목시플록사신 AUC0-inf가 17% 감소했습니다. 주 2회 목시플록사신 400mg 및 리파펜틴 900mg 또는 주 1회 목시플록사신 400mg 및 리파펜틴 1200mg의 연속 요법으로 치료받은 폐결핵이 있는 성인 28명을 대상으로 한 28명의 RIFAQUIN PK 연구에서, 리파펜틴 치료를 통한 중앙값 목시플록사신 AUC0-inf 주간은 9%, 주 2회는 11% 감소했습니다. 이러한 PK 약물 상호작용 연구는 목시플록사신 AUC0-inf가 리파마이신 투여 빈도 증가(주 1회에서 일일 투여까지)에 따라 감소함을 나타냅니다. 매일 1200mg의 리파펜틴을 투여했을 때 목시플록사신 농도의 감소 정도는 알려져 있지 않습니다.

결핵 치료를 위한 Moxifloxacin

폐결핵 집중 치료 기간 동안 에탐부톨을 목시플록사신으로 대체한 2개의 2상 결핵 임상 시험에서 치료 2개월 후 객담 배양이 음성으로 전환된 것으로 평가할 때 다제, 집중 단계 요법으로 살균 활성이 증가함을 보여주었습니다. . 또 다른 연구에서, 치료 지속 단계(6개월 동안 총 결핵 치료) 동안 리파펜틴과 목시플록사신의 주간 요법으로 치료하는 것은 매일 이소니아지드와 리팜핀을 병용하는 것보다 열등하지 않았습니다. 이 시험에서 리파펜틴과 목시플록사신의 효능이 중요한 이유는 리파펜틴과 이소니아지드(목시플록사신 대신)를 주 1회 병용하는 것이 더 높은 빈도의 재발 및 치료 실패와 관련이 있기 때문입니다. REMox 3상 시험에서 처음 8주 동안(INH-arm) 피라진아마이드가 보충된 이소니아지드, 리팜피신 및 목시플록사신의 17주 비열등성을 테스트하기 위한 무작위 이중 맹검 시험은 리팜핀 기반 요법의 표준 6개월과 비교하여 결핵, 프로토콜 당 통제 요법에서 호의적으로 분류된 참가자 수는 467명(92%)이었고 INH-군에서는 436명(85%)의 차이가 6.1%(97.5% CI 1.7-10.5)였습니다. 이 시험에서 moxifloxacin 함유 요법은 대조 요법보다 살균력이 더 높았지만 rifampin-moxifloxacin 요법을 4개월로 단축하기에는 활성이 충분하지 않았습니다. 약물 감수성 결핵에 대한 고용량 리파펜틴 기반 다제 치료의 일부로 목시플록사신을 투여할 때 목시플록사신 농도와 결핵 치료 결과 사이의 관계는 알려져 있지 않습니다. 또한 결핵 치료를 위한 moxifloxacin의 목표 노출은 정의되지 않았습니다.

두 가지 다른 경우에 리파펜틴에 대한 집중 및 "후기" PK 샘플링에 대한 이론적 근거

자가유도는 이전에 리팜핀 및 리파펜틴을 포함하는 리파마이신의 매일 투여로 설명되었습니다. 대사 효소 또는 수송체의 자동 유도로 생물학적 이용 가능성과 청소율이 이론적으로 모두 영향을 받을 수 있습니다. 건강한 지원자의 모집단 PK 모델에서, 리파펜틴 청소율은 시간 의존적인 것으로 나타난 반면, 시간은 생체이용률에 덜 중요한 영향을 미쳤습니다. 또한 용량과 청소율 또는 용량과 청소율에 대한 시간의 영향 사이에 명확한 관계가 없었습니다. 또한 이 이전 연구에서, 14일의 투여 후 최종 PK 샘플링일까지 청소율 증가가 나타났기 때문에 일일 투여로 최대 자가유도까지의 시간을 추정할 수 없었습니다. 더 긴 투여 간격에 대한 PK 샘플링은 자동 유도의 시간 경과 및 반복 투여로 시간 경과에 따른 노출의 변화를 결정하는 데 필요합니다.

이 PK 연구의 정보는 이러한 지식 격차를 메우고 편향 없이 만족스러운 정밀도(상대 표준 오차 < 20%)로 모집단 PK 모델 매개변수를 모델링하는 데 필요합니다. 연구 29-29X에서 리파펜틴 데이터의 반복 시뮬레이션 및 재추정("sse")을 수행하여 다음에 대한 최적의 연구 31 PK/PD 디자인을 평가했습니다. , 및 (2) 자가유도에 의한 리파펜틴 클리어런스의 세로 성분. 매개변수 추정치(RSE)의 불확실성