大剂量利福喷丁和莫西沙星治疗结核病的药代动力学和药效学研究 (S31PK/PD)

利福喷丁

基于一项对 722 名肺结核患者进行的开放标签前瞻性随机第 3 期研究，利福喷丁被美国食品和药物管理局批准用于治疗药物敏感的肺结核。 利福喷丁的半衰期比利福平长，但这两种药物都通过与 DNA 依赖性 RNA 聚合酶的 β-亚基结合来抑制细菌 RNA 的合成。

利福喷丁药代动力学

在患有肺结核的参与者中每周接受一次治疗，在空腹给予 600、900 和 1200 mg 剂量后，平均血浆 AUC0-inf 分别为 296、410 和 477 μg*h/mL，Cmax 分别为 12、15 和 19微克/毫升。 单次服用 600 毫克剂量的健康成年志愿者，利福喷汀的生物利用度为 70%。 与禁食条件相比，食物（总共 850 卡路里、33 克蛋白质、55 克脂肪和 58 克碳水化合物）使 AUC0-inf 增加 43%，Cmax 增加 44%。 利福喷丁及其 25-脱乙酰基代谢物在血清中有 98% 和 93% 的蛋白质结合，主要是白蛋白。 利福喷丁被存在于肝脏和血液中的酯酶代谢为 25-脱乙酰基利福喷丁。 利福喷丁的半衰期为 14 至 17 小时，25-脱乙酰利福喷丁的半衰期为 13 小时。 利福喷丁在胆汁中排泄并在粪便中排出，< 10% 的利福喷丁以原形在尿液中排泄。 微生物活性代谢物占药物总活性的 40%。 利福喷丁对结核分枝杆菌的 MIC 为 0.05 μg/mL（25-脱乙酰利福喷丁为 0.25 μg/mL）。 单剂量利福喷汀 PK 参数在健康女性和男性中相似。

利福喷丁的临床试验

TBTC 进行了 2 期研究，以评估每日利福喷丁联合异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗肺结核的抗菌安全性和有效性。 在研究 29 中，痰涂片阳性肺结核的成人 (n = 531) 被随机分配接受利福喷丁 10 mg/kg/剂或利福平 10 mg/kg/剂空腹，每周 5 天，持续 8 周，同时服用异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。 根据强化阶段完成时培养状态的替代标记（固体培养基上的培养转化：利福平组，83%；利福喷丁组，86%）（液体培养转化媒体：利福平组，65%；利福喷丁组，68%）。 利福喷汀方案的耐受性良好，并且组间相似比例的参与者总体上停止分配的治疗（利福平组，16%；利福喷汀组，15%）或因为毒性（利福平组，1.2%；利福喷汀组，1.5%）。 发生与研究治疗相关的严重不良事件（利福平组，0.4%；利福喷汀组，1.1%）或组间不良事件的类型或严重程度的参与者比例在治疗组之间没有差异。 研究人员得出结论，每周 5 天、持续 8 周的空腹利福喷汀方案是安全且耐受性良好的，但并不比基于利福平的疗法更有效。

TBTC 进行了随后的剂量范围研究，以确定在 TB 治疗的前 8 周内每日利福喷丁的最佳剂量。 在研究 29X 中，痰涂片阳性肺结核的成人 (n = 331) 被随机分配并接受利福平（10 mg/kg/剂量）或利福喷丁（10、15 或 20 mg/kg/剂量；最大剂量，除了异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇外，每天（每周 7 天）与高脂肪餐一起服用 1500 毫克），持续 8 周。 强化阶段结束时，利福平组 64 名受试者中有 52 名 (81%) 在固体培养基上出现阴性培养；利福喷丁 10 mg/kg 组 67 名受试者中的 62 名（93%；不显着）；利福喷丁 15 mg/kg 组 66 名受试者中的 59 名（89%；不显着）；利福喷丁 20 mg/kg 组 57 名受试者中的 54 名 (95%；P ≤ .05)。 利福平组 64 名受试者中有 36 名（56%）出现改良意向性治疗分析组液体培养基培养阴性；利福喷丁 10 mg/kg 组 67 名受试者中的 50 名 (75%；P ≤ .04)； 利福喷丁 15 mg/kg 组 66 名受试者中的 46 名（70%；不显着）；利福喷丁 20 mg/kg 组 57 名受试者中的 47 名 (83%；P ≤ .01)。 大剂量每日利福喷丁与标准抗结核药物联合使用具有良好的耐受性，并且在替代细菌学测试中具有很高的活性。

在治疗试验 29 和 29X 中，利福喷丁的群体 PK 特性在 415 名参与者中进行了表征。 利福喷汀的口服清除率不随体重显着变化。 利福喷汀的生物利用度随着利福喷汀剂量的增加而降低，并且暴露量的增加小于剂量正比。 对于 600、900 和 1200 mg 每日剂量，利福喷汀 AUC0-24 稳态时的中值暴露分别为 292、474 和 579 μg*h/mL。 由于利福喷汀清除率不依赖于体重，因此建议成人使用水平的利福喷汀治疗剂量（即 mg 而不是 mg/kg 剂量）。 利福喷汀 1200 mg 每天被纳入研究 31 治疗试验方案。 因为服用利福喷汀研究剂量的食物会显着增加利福喷汀的暴露量，所以在研究 31 中建议在服用利福喷汀研究剂量之前进餐。

结核病临床试验中的一个重要知识缺口是如何有效且经济地评估新药疗效，因为目前 2 期试验中常用的生物标志物在预测 3 期试验中的药物疗效方面取得了不同程度的成功。 然而，通过结合药物的药代动力学特性和治疗疗效结果的群体药代动力学-药效学 (PK/PD) 研究，可以实现药物的最佳使用。 在 TBTC 研究 29-29X PK/PD 中，建立了利福喷丁暴露与痰培养物转化时间反应之间的关系。

在这些分析中，利福喷丁的疗效依赖于暴露。 在事件发生时间模型中使用最大抑制效应 (Emax)，观察到非常显着的利福喷汀暴露-反应关系。 在利福喷汀 AUC0-24 > 350 μg*h/mL 的情况下，在利福喷汀治疗 2 个月时液体培养基中痰培养从阳性转为阴性的参与者百分比被建模为 74%，并且利福喷汀 AUC0-24 < 300 μg *h/mL（“低利福喷丁 AUC”）为 55%。 总之，足够高的利福喷丁暴露导致更好的反应，而大腔尺寸导致更差的反应。

TBTC 研究 31 是一项 3 期、多中心、国际、随机、对照、开放标签、三臂、非劣效性试验，将招募新诊断、以前未治疗的肺结核参与者。 将评估两种研究方案，以确定与含利福平的标准六个月治疗方案相比，药物敏感肺结核的治疗持续时间是否可以缩短。 在一个研究组中，将评估利福喷丁单一替代利福平用于 17 周方案的疗效。 第二个研究组将评估含利福喷汀的方案，该方案也用莫西沙星替代乙胺丁醇，并继续使用莫西沙星 17 周。 Study 31 的主要疗效终点是研究治疗分配后 12 个月的无结核病生存期。 此外，将评估培养转化的时间。 主要安全终点是在研究药物治疗期间发生 3 级或更高级别不良事件的参与者的比例。 该 PK/PD 研究是 TBTC 研究 31 的组成部分。

莫西沙星

莫西沙星药代动力学

Moxifloxacin 是一种氟喹诺酮类药物，对结核分枝杆菌具有强效活性。 莫西沙星吸收良好，生物利用度为90%。 PK 参数在 50 到 800 mg（单剂量）和 ≤ 600 mg（每日一次给药）10 天内是线性的）。 3 天内达到稳态。 使用 400-mg 每日一次给药方案在稳定状态下的平均 ± SD Cmax 和 AUC0-24 值为 4.5 ± 0.5 μg/mL 和 48 ± 3 μg*h/mL。 稳态下的谷血浆浓度（400 mg 每天一次）为 1.0 ± 0.1 μg/L。 Cmax（Tmax）的时间为1至3小时。 平均血浆半衰期为 12 ± 3 小时。 与食物共同给药可能会稍微延长 Tmax 并降低 Cmax 16%，但这些影响在临床上并不重要。 与酸奶或高脂肪膳食一起给药不会显着影响 AUC。 然而，与含铝、镁或钙的抗酸剂共同给药会显着降低氟喹诺酮类药物的口服生物利用度。

莫西沙星与血浆蛋白的结合率为 50%。 它分布广泛，一些组织浓度超过血浆水平。 莫西沙星通过葡糖苷酸和硫酸盐结合代谢。 硫酸结合物（M1）占口服剂量的38%，随粪便排出；口服剂量的 14% 转化为葡萄糖醛酸结合物 (M2) 并通过尿液排泄。 M1 的血浆峰值水平 < 10%，M2 是母体药物水平的 40%。 大部分口服剂量 (45%) 作为母体药物排泄，51% 作为已知代谢物排泄。 基于群体 PK 模型，可以使用有限抽样策略以可接受的准确度预测患有结核病的参与者中的莫西沙星 AUC0-24。

利福平诱导 2 期酶葡糖醛酸转移酶和磺基转移酶的活性。 在利福平和莫西沙星之间的 PK 药物相互作用中，莫西沙星 AUC0-24 与每天 600 mg 剂量的利福平共同给药时降低 27%（几何平均值的比率，73 [90% CI，64 至 84]）。 在一项对 19 名患有结核病的参与者进行的 PK 相互作用研究中，与单独使用莫西沙星相比，当莫西沙星每天与利福平和异烟肼一起给药时，莫西沙星的 AUC0-24 和 Cmax 降低（几何平均值 AUC0-24 的比率为 0.69 [90% CI，0.65 至 0.74] ]；Cmax，0.68 [90% CI，0.64 至 0.73]）。 在健康志愿者的 PK 相互作用研究中，利福喷汀每周给药 3 次，莫西沙星 AUC0-inf 降低 17%。 在利福喹 PK 研究中，28 名患有肺结核的成人接受每周两次 400 mg 莫西沙星和 900 mg 利福喷汀，或每周一次 400 mg 莫西沙星和 1200 mg 利福喷汀的持续期治疗方案，莫西沙星 AUC0-inf 中位数与利福喷汀治疗一次每周减少 9% 或每周两次减少 11%。 这些 PK 药物相互作用研究表明莫西沙星 AUC0-inf 随利福霉素给药频率的增加而降低（从每周一次到每天给药）。 当莫西沙星与利福喷丁以每天 1200 mg 的剂量给药时，其浓度降低的幅度尚不清楚。

用于结核病治疗的莫西沙星

两项 2 期结核病临床试验表明，在肺结核治疗的强化阶段，莫西沙星替代乙胺丁醇可提高多药强化阶段方案的杀菌活性，治疗 2 个月后痰培养转阴。 . 在另一项研究中，在治疗的持续阶段（总结核病治疗持续 6 个月）每周使用利福喷汀和莫西沙星的方案并不劣于每日异烟肼加利福平；利福喷汀加莫西沙星在该试验中的疗效很重要，因为每周一次的利福喷汀加异烟肼（而不是莫西沙星）与更高的复发率和治疗失败率相关。 在 REMox 3 期试验中，随机双盲试验旨在测试前 8 周辅以吡嗪酰胺的 17 周异烟肼、利福平和莫西沙星（异烟肼组）与基于利福平的标准 6 个月方案相比的非劣效性结核病，根据方案在对照方案中分类为有利的参与者人数为 467 (92%)，在 INH 组中为 436 (85%)，差异为 6.1%（97.5% CI 1.7-10.5）。 在该试验中，含莫西沙星的方案比对照方案更具杀菌作用，但其活性不足以将利福平-莫西沙星方案缩短至 4 个月。 当莫西沙星作为高剂量利福喷丁多药治疗药物敏感性结核病的一部分时，莫西沙星浓度与结核病治疗结果之间的关系尚不清楚。 此外，尚未确定莫西沙星治疗结核病的目标暴露量。

在两种不同情况下对利福喷丁进行强化和“晚期”PK 取样的基本原理

先前已经描述了每日服用利福霉素（包括利福平和利福喷丁）的自诱导。 随着代谢酶或转运蛋白的自动诱导，理论上生物利用度和清除率都会受到影响。 在来自健康志愿者的群体 PK 模型中，利福喷丁清除率似乎是时间依赖性的，而时间对生物利用度的影响不太显着。 此外，剂量和清除率之间或剂量和时间对清除率的影响之间没有明确的关系。 在此之前的研究中，由于在给药 14 天后的最后 PK 采样日之前观察到清除增加，因此无法估计每日给药达到最大自诱导的时间。 需要在较长的给药间隔内进行 PK 采样，以确定自诱导的时间过程以及重复给药后暴露随时间的变化。

需要来自该 PK 研究的信息来填补这一知识空白，并在没有偏差和令人满意的精度（相对标准误差 < 20%）的情况下对群体 PK 模型参数进行建模。 对研究 29-29X 中的利福喷汀数据进行了重复模拟和重新估计 (“sse”)，以评估最佳研究 31 PK/PD 设计：(1) 受试者间变异性 (BSV) 和群体 PK 参数的精确度和 (2) 利福喷汀清除率的纵向分量自感应。 参数估计 (RSE) 的不确定性