Estudo farmacocinético e farmacodinâmico de altas doses de rifapentina e moxifloxacina para o tratamento da tuberculose (S31PK/PD)

RIFAPENTINA

A rifapentina é aprovada pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos para o tratamento da tuberculose pulmonar suscetível a medicamentos com base em um estudo prospectivo randomizado de fase 3 aberto de 722 participantes com tuberculose pulmonar. A rifapentina tem uma meia-vida mais longa do que a rifampicina, mas ambas as drogas inibem a síntese de RNA bacteriano por ligação à subunidade β da polimerase de RNA dependente de DNA.

Farmacocinética da Rifapentina

Com tratamento uma vez por semana em participantes com TB pulmonar, a AUC0-inf plasmática média foi de 296, 410 e 477 μg*h/mL após doses de 600, 900 e 1200 mg administradas sem alimentos, e Cmax foi de 12, 15 e 19 mg/mL. A biodisponibilidade da rifapentina foi de 70% em voluntários adultos saudáveis ​​que receberam uma dose única de 600 mg. Alimentos (total, 850 calorias, 33 g de proteína, 55 g de gordura e 58 g de carboidrato) aumentam a AUC0-inf em 43% e a Cmax em 44% em comparação com as condições de jejum. A rifapentina e seu metabólito 25-desacetil são 98% e 93% ligados às proteínas no soro, principalmente à albumina. A rifapentina é metabolizada em 25-desacetil rifapentina por uma enzima esterase presente no fígado e no sangue. A meia-vida da rifapentina é de 14 a 17 horas e a meia-vida da 25-desacetil rifapentina é de 13 horas. A rifapentina é excretada na bile e eliminada nas fezes, e < 10% da rifapentina é excretada inalterada na urina. O metabólito microbiologicamente ativo contribui com 40% da atividade geral da droga. A CIM da rifapentina contra M. tuberculosis é de 0,05 μg/mL (0,25 μg/mL para 25-desacetil rifapentina). Os parâmetros farmacocinéticos da rifapentina em dose única são semelhantes em mulheres e homens saudáveis.

Ensaios Clínicos da Rifapentina

O TBTC realizou estudos de fase 2 para avaliar a segurança e eficácia antimicrobiana da rifapentina diária administrada com isoniazida, pirazinamida e etambutol para o tratamento da tuberculose pulmonar. No Estudo 29, adultos (n = 531) com tuberculose pulmonar com baciloscopia positiva foram randomizados para receber rifapentina 10 mg/kg/dose ou rifampicina 10 mg/kg/dose sem alimentos, 5 dias por semana durante 8 semanas, com isoniazida, pirazinamida e etambutol. Este estudo não mostrou diferença significativa na atividade antimicrobiana entre os regimes, com base no marcador substituto do status da cultura ao final da fase intensiva (conversão da cultura em meio sólido: grupo rifampicina, 83%; grupo rifapentina, 86%) (conversão da cultura em líquido média: grupo rifampicina, 65%; grupo rifapentina, 68%). O regime de rifapentina foi bem tolerado e proporções semelhantes de participantes entre os grupos descontinuaram o tratamento atribuído em geral (grupo rifampicina, 16%; grupo rifapentina, 15%) ou devido à toxicidade (grupo rifampicina, 1,2%; grupo rifapentina, 1,5%). Não houve diferenças nas proporções de participantes entre os grupos de tratamento que tiveram um evento adverso grave relacionado ao tratamento do estudo (grupo rifampicina, 0,4%; grupo rifapentina, 1,1%) ou tipo ou gravidade dos eventos adversos entre os grupos. Os investigadores concluíram que o regime de rifapentina administrado com o estômago vazio 5 dias/semana durante 8 semanas foi seguro e bem tolerado, mas não significativamente mais ativo do que a terapia baseada em rifampicina.

Um estudo subsequente de variação de dose para determinar a dose ideal de rifapentina diária durante as primeiras 8 semanas de tratamento de TB foi realizado pelo TBTC. No Estudo 29X, adultos (n = 331) com tuberculose pulmonar com baciloscopia positiva foram randomizados e receberam rifampicina (10 mg/kg/dose) ou rifapentina (10, 15 ou 20 mg/kg/dose; dose máxima, 1500 mg) administrado com uma refeição rica em gordura diariamente (7 dias por semana) durante 8 semanas, além de isoniazida, pirazinamida e etambutol. Ao término da fase intensiva, culturas negativas em meio sólido foram observadas em 52 dos 64 indivíduos do grupo rifampicina (81%); 62 de 67 indivíduos no grupo rifapentina 10 mg/kg (93%; não significativo); 59 de 66 indivíduos no grupo rifapentina 15 mg/kg (89%; não significativo); e 54 de 57 indivíduos no grupo rifapentina 20 mg/kg (95%; P ≤ 0,05). Culturas negativas em meio líquido no grupo de análise de intenção de tratar modificada ocorreram em 36 de 64 indivíduos no grupo de rifampicina (56%); 50 de 67 indivíduos no grupo rifapentina 10 mg/kg (75%; P ≤ 0,04); 46 de 66 indivíduos no grupo rifapentina 15 mg/kg (70%; não significativo); e 47 de 57 indivíduos no grupo rifapentina 20 mg/kg (83%; P ≤ 0,01). Altas doses diárias de rifapentina em combinação com drogas anti-TB padrão foram bem toleradas e altamente ativas em testes bacteriológicos substitutos.

Nos ensaios de tratamento 29 e 29X, as propriedades PK da população da rifapentina foram caracterizadas em 415 participantes. A depuração oral da rifapentina não se alterou significativamente com o peso. A biodisponibilidade da rifapentina diminuiu com doses maiores de rifapentina e o aumento na exposição foi menor que proporcional à dose. As exposições medianas no estado de equilíbrio da AUC0-24 da rifapentina foram 292, 474 e 579 μg*h/mL, respectivamente, para doses diárias de 600, 900 e 1200 mg. Como a depuração da rifapentina não depende do peso, recomenda-se uma dose nivelada de tratamento com rifapentina (ou seja, um mg em vez de uma dose de mg/kg) para adultos. A rifapentina 1200 mg por dia é incorporada ao protocolo de ensaio de tratamento do Estudo 31. Como os alimentos ingeridos com as doses do estudo de rifapentina aumentaram significativamente a exposição à rifapentina, é recomendado no Estudo 31 que uma refeição seja tomada antes das doses do estudo de rifapentina.

Uma importante lacuna de conhecimento nos ensaios clínicos de TB é como avaliar de forma eficiente e econômica a eficácia de novos medicamentos, já que os biomarcadores agora comumente usados ​​em ensaios de fase 2 tiveram sucesso variado em prever a eficácia de medicamentos em ensaios de fase 3. No entanto, o uso ideal de um medicamento pode ser alcançado por meio de estudos farmacocinéticos-farmacodinâmicos (PK/PD) populacionais que combinam as propriedades farmacocinéticas de um medicamento e os resultados de eficácia do tratamento. No Estudo TBTC 29-29X PK/PD, foi estabelecida a relação entre a exposição à rifapentina e a resposta por tempo à conversão em culturas de escarro.

Nestas análises, a eficácia da rifapentina foi dependente da exposição. Usando o efeito inibitório máximo (Emax) em um modelo de tempo até o evento, foi observada uma relação exposição-resposta altamente significativa à rifapentina. Com rifapentina AUC0-24 > 350 μg*h/mL, a porcentagem de participantes com conversão de cultura de escarro de positivo para negativo em meio líquido aos 2 meses de tratamento com rifapentina foi modelada em 74% e com rifapentina AUC0-24 < 300 μg *h/mL ("baixa AUC da rifapentina) para 55%. Em resumo, uma exposição adequadamente elevada à rifapentina resultou em melhores respostas e cavidades de tamanho grande em respostas piores.

O TBTC Study 31 é um estudo de fase 3, multicêntrico, internacional, randomizado, controlado, aberto, de 3 braços, de não inferioridade que incluirá participantes recém-diagnosticados e não tratados anteriormente com TB pulmonar. Dois regimes de investigação serão avaliados para determinar se a duração do tratamento para TB pulmonar suscetível a medicamentos pode ser reduzida em comparação com um regime de tratamento padrão de seis meses contendo rifampicina. Em um braço experimental, será avaliada a eficácia da substituição única de rifapentina por rifampicina para o regime de 17 semanas. O segundo braço investigativo avaliará um regime contendo rifapentina que também substitui o etambutol por moxifloxacino e mantém o moxifloxacino por 17 semanas. O endpoint primário de eficácia do Estudo 31 é a sobrevida livre de doença de TB 12 meses após a atribuição do tratamento do estudo. Além disso, será avaliado o tempo de conversão da cultura. O endpoint primário de segurança é a proporção de participantes com eventos adversos de grau 3 ou superior durante o tratamento com o medicamento do estudo. Este Estudo PK/PD é um componente do Estudo TBTC 31.

MOXIFLOXACINA

Farmacocinética da Moxifloxacina

A moxifloxacina é uma fluoroquinolona com potente atividade contra o M. tuberculosis. A moxifloxacina é bem absorvida e tem 90% de biodisponibilidade. Os parâmetros farmacocinéticos são lineares de 50 a 800 mg (dose única) e ≤ 600 mg (dose única diária) durante 10 dias). O estado estacionário é alcançado em 3 dias. Os valores médios ± SD Cmax e AUC0-24 no estado de equilíbrio com um regime de dosagem de 400 mg uma vez ao dia são 4,5 ± 0,5 μg/mL e 48 ± 3 μg*h/mL. A concentração plasmática mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) é de 1,0 ± 0,1 μg/L. O tempo de Cmax (Tmax) é de 1 a 3 horas. A meia-vida plasmática média é de 12 ± 3 horas. A coadministração com alimentos pode prolongar levemente o Tmax e reduzir o Cmax em 16%, mas esses efeitos não são clinicamente importantes. A administração com iogurte ou uma refeição rica em gordura não afetou significativamente a AUC. No entanto, a coadministração com antiácidos contendo alumínio, magnésio ou cálcio reduziu acentuadamente a biodisponibilidade oral das fluoroquinolonas.

A moxifloxacina liga-se em 50% às proteínas plasmáticas. É amplamente distribuído, com algumas concentrações teciduais superiores aos níveis plasmáticos. A moxifloxacina é metabolizada pela conjugação de glicuronídeo e sulfato. O conjugado sulfato (M1) corresponde a 38% da dose oral e é excretado nas fezes; 14% de uma dose oral é convertido no conjugado glicuronídeo (M2) e é excretado na urina. Os níveis plasmáticos máximos de M1 são < 10% e M2 são 40% dos níveis da droga original. Grande parte (45%) de uma dose oral é excretada como fármaco original e 51% como metabólitos conhecidos. Com base na modelagem PK populacional, a AUC0-24 da moxifloxacina em participantes com TB pode ser prevista com precisão aceitável usando uma estratégia de amostragem limitada.

A rifampicina induz a atividade das enzimas de fase 2 glucuronosiltransferase e sulfotransferase. Em uma interação medicamentosa farmacocinética entre rifampicina e moxifloxacina, a AUC0-24 da moxifloxacina diminuiu 27% (razão da média geométrica, 73 [IC 90%, 64 a 84]) com a coadministração de rifampicina na dose de 600 mg por dia. Em um estudo de interação farmacocinética de 19 participantes com tuberculose, a moxifloxacina AUC0-24 e Cmáx diminuíram quando a moxifloxacina foi administrada diariamente com rifampicina e isoniazida em comparação com a moxifloxacina isoladamente (razão da média geométrica AUC0-24, 0,69 [90% CI, 0,65 a 0,74 ]; Cmax, 0,68 [90% CI, 0,64 a 0,73]). Com a dosagem de rifapentina 3 vezes por semana em um estudo de interação farmacocinética em voluntários saudáveis, a AUC0-inf da moxifloxacina diminuiu 17%. No estudo RIFAQUIN PK com 28 adultos com tuberculose pulmonar tratados com um regime de fase de continuação de 400 mg de moxifloxacina e 900 mg de rifapentina duas vezes por semana, ou 400 mg de moxifloxacina e 1200 mg de rifapentina uma vez por semana, mediana AUC0-inf de moxifloxacina com tratamento com rifapentina uma vez semanalmente diminuiu 9% ou duas vezes por semana diminuiu 11%. Esses estudos de interação medicamentosa farmacocinética indicam que a AUC0-inf da moxifloxacina diminui com o aumento da frequência da dosagem de rifamicina (de uma vez por semana até uma dose diária). A magnitude da redução nas concentrações de moxifloxacino quando administrada com rifapentina na dose de 1.200 mg por dia é desconhecida.

Moxifloxacina para tratamento de tuberculose

Dois ensaios clínicos de TB de fase 2 que mostraram que a substituição de moxifloxacina por etambutol durante a fase intensiva do tratamento da TB pulmonar aumenta a atividade bactericida com regime de fase intensiva com múltiplas drogas, conforme avaliado por conversões de cultura de escarro para negativo após 2 meses de tratamento . Em outro estudo, o tratamento com regime semanal de rifapentina e moxifloxacino durante a fase de continuação da terapia (para um tratamento total de TB por 6 meses) não foi inferior à isoniazida diária mais rifampicina; a eficácia da rifapentina mais moxifloxacina neste estudo foi importante porque a rifapentina uma vez por semana com isoniazida (em vez de moxifloxacina) foi associada a uma maior frequência de recaída e falha do tratamento. No estudo REMox de fase 3, estudo randomizado duplo-cego para testar a não inferioridade de dezessete semanas de isoniazida, rifampicina e moxifloxacina suplementadas por pirazinamida nas primeiras oito semanas (grupo INH) em comparação com o regime padrão de 6 meses à base de rifampicina para tuberculosis, o número de participantes classificados como favoráveis ​​no regime de controle por protocolo foi de 467 (92%) e no braço INH 436 (85%) uma diferença de 6,1% (IC 97,5% 1,7-10,5). Neste ensaio, o regime contendo moxifloxacina foi mais bactericida do que o regime de controle, mas houve atividade insuficiente para permitir que um regime de rifampicina-moxifloxacina fosse reduzido para 4 meses. A relação entre as concentrações de moxifloxacina e os resultados do tratamento da TB quando a moxifloxacina é administrada como parte do tratamento multidrogas à base de rifapentina em altas doses para TB sensível a drogas é desconhecida. Além disso, a exposição alvo da moxifloxacina para o tratamento da TB não foi definida.

Justificativa para amostras farmacocinéticas intensivas e "tardias" para rifapentina em duas ocasiões diferentes

A autoindução foi descrita anteriormente com dosagem diária de rifamicinas, incluindo rifampicina e rifapentina. Com a autoindução de enzimas metabolizadoras ou transportadores, tanto a biodisponibilidade quanto a depuração podem teoricamente ser afetadas. Em um modelo farmacocinético populacional de voluntários saudáveis, a depuração da rifapentina pareceu ser dependente do tempo, enquanto o tempo teve um efeito menos significativo na biodisponibilidade. Além disso, não houve relação clara entre dose e depuração, ou dose e os efeitos do tempo na depuração. Além disso, neste estudo anterior, não foi possível estimar o tempo para a autoindução máxima com dosagem diária, visto que foram observados aumentos na depuração até o último dia de amostragem farmacocinética após 14 dias de dosagem. A amostragem PK em intervalos de dosagem mais longos é necessária para determinar o curso de tempo da autoindução e a mudança nas exposições ao longo do tempo com dosagens repetidas.

As informações deste estudo farmacocinético são necessárias para preencher esta lacuna de conhecimento e para modelar os parâmetros do modelo farmacocinético populacional sem viés e com precisão satisfatória (erro padrão relativo < 20%). Simulações reiteradas e reestimativas ("sse") dos dados da rifapentina no Estudo 29-29X foram realizadas para avaliar o projeto ideal de PK/PD do Estudo 31 para: (1) variabilidade entre indivíduos (BSV) e precisão dos parâmetros PK da população , e (2) o componente longitudinal da depuração da rifapentina por autoindução. Incerteza nas estimativas de parâmetros (RSE) de