Farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse af højdosis Rifapentin og Moxifloxacin til behandling af tuberkulose (S31PK/PD)

RIFAPENTINE

Rifapentin er godkendt af United States Food and Drug Administration til behandling af lægemiddelfølsom lunge-TB baseret på et åbent prospektivt randomiseret fase 3-studie med 722 deltagere med lunge-TB. Rifapentin har en længere halveringstid end rifampin, men begge lægemidler hæmmer bakteriel RNA-syntese ved at binde sig til β-underenheden af ​​DNA-afhængig RNA-polymerase.

Rifapentins farmakokinetik

Med en gang ugentlig behandling hos deltagere med lunge-TB var den gennemsnitlige plasma AUC0-inf 296, 410 og 477 μg*t/mL efter 600, 900 og 1200 mg doser administreret uden mad, og Cmax var 12, 15 og 19 μg/ml. Biotilgængeligheden af ​​rifapentin var 70 % hos raske voksne frivillige, som fik en enkelt dosis på 600 mg. Mad (i alt, 850 kalorier, 33 g protein, 55 g fedt og 58 g kulhydrat) øger AUC0-inf med 43 % og Cmax med 44 % sammenlignet med fastetilstande. Rifapentin og dets 25-desacetylmetabolit er 98 % og 93 % proteinbundet i serum, primært til albumin. Rifapentin metaboliseres til 25-desacetyl rifapentin af et esteraseenzym, der findes i leveren og blodet. Halveringstiden for rifapentin er 14 til 17 timer, og halveringstiden for 25-desacetyl rifapentin er 13 timer. Rifapentin udskilles i galden og udskilles i fæces, og < 10 % rifapentin udskilles uændret i urinen. Den mikrobiologisk aktive metabolit bidrager med 40 % af lægemidlets samlede aktivitet. MIC for rifapentin mod M. tuberculosis er 0,05 μg/mL (0,25 μg/mL for 25-desacetyl rifapentin). Enkeltdosis rifapentin PK-parametre er ens hos raske kvinder og mænd.

Kliniske forsøg med Rifapentin

TBTC udførte fase 2-undersøgelser for at vurdere den antimikrobielle sikkerhed og effektivitet af daglig rifapentin administreret med isoniazid, pyrazinamid og ethambutol til lunge-TB-behandling. I undersøgelse 29 blev voksne (n = 531), som havde sputum-udstrygningspositiv lunge-TB randomiseret til at modtage rifapentin 10 mg/kg/dosis eller rifampin 10 mg/kg/dosis uden mad, 5 dage om ugen i 8 uger, med isoniazid, pyrazinamid og ethambutol. Denne undersøgelse viste ingen signifikant forskel i antimikrobiel aktivitet mellem regimerne, baseret på surrogatmarkøren for dyrkningsstatus ved afslutningen af ​​den intensive fase (kulturkonvertering på faste medier: rifampingruppe, 83 %; rifapentingruppe, 86 %) (kulturkonvertering i væske medier: rifampingruppe, 65%; rifapentingruppe, 68%). Ripapentin-kuren blev godt tolereret, og tilsvarende andel af deltagere mellem grupperne afbrød den tildelte behandling generelt (rifampin-gruppen, 16 %; rifapentin-gruppen, 15 %) eller på grund af toksicitet (rifampin-gruppen, 1,2 %; rifapentin-gruppen, 1,5 %). Der var ingen forskelle i andelen af ​​deltagere mellem behandlingsgrupper, som havde en alvorlig bivirkning relateret til undersøgelsesbehandlingen (rifampingruppen 0,4 %; rifapentingruppen 1,1 %) eller typen eller sværhedsgraden af ​​bivirkninger mellem grupperne. Forskerne konkluderede, at rifapentin-kuren givet på tom mave 5 dage om ugen i 8 uger var sikker og veltolereret, men ikke signifikant mere aktiv end rifampin-baseret behandling.

En efterfølgende undersøgelse med dosisinterval for at bestemme den optimale dosis af daglig rifapentin i løbet af de første 8 ugers TB-behandling blev udført af TBTC. I undersøgelse 29X blev voksne (n = 331) med sputum-udstrygningspositiv lunge-TB randomiseret og modtog rifampin (10 mg/kg/dosis) eller rifapentin (10, 15 eller 20 mg/kg/dosis; maksimal dosis, 1500 mg) givet sammen med et fedtrigt måltid dagligt (7 dage om ugen) i 8 uger, foruden isoniazid, pyrazinamid og ethambutol. Ved afslutningen af ​​den intensive fase blev negative kulturer på faste medier noteret hos 52 ud af 64 forsøgspersoner i rifampingruppen (81 %); 62 af 67 forsøgspersoner i rifapentin 10 mg/kg-gruppen (93 %; ikke signifikant); 59 af 66 forsøgspersoner i rifapentin 15 mg/kg-gruppen (89 %; ikke signifikant); og 54 af 57 forsøgspersoner i rifapentin 20 mg/kg-gruppen (95 %; P ≤ 0,05). Negative kulturer i flydende medier i den modificerede intention-to-treat-analysegruppe forekom hos 36 ud af 64 forsøgspersoner i rifampingruppen (56 %); 50 af 67 forsøgspersoner i rifapentin 10 mg/kg-gruppen (75 %; P ≤ 0,04); 46 af 66 forsøgspersoner i rifapentin 15 mg/kg-gruppen (70 %; ikke signifikant); og 47 af 57 forsøgspersoner i rifapentin 20 mg/kg-gruppen (83 %; P ≤ 0,01). Højdosis rifapentin dagligt i kombination med standard anti-TB-lægemidler var veltolereret og meget aktiv i surrogatbakteriologiske tests.

I behandlingsforsøgene 29 og 29X blev populationens farmakokinetiske egenskaber af rifapentin karakteriseret hos 415 deltagere. Rifapentin oral clearance ændrede sig ikke signifikant med vægten. Rifapentins biotilgængelighed faldt med større rifapentindoser, og stigningen i eksponeringen var mindre end dosisproportional. Median eksponering ved steady state af rifapentin AUC0-24 var henholdsvis 292, 474 og 579 μg*t/ml for 600, 900 og 1200 mg daglige doser. Da rifapentin-clearance ikke var vægtafhængig, anbefales en behandlingsdosis af rifapentin-niveau (dvs. en mg i stedet for en mg/kg dosis) til voksne. Rifapentin 1200 mg dagligt er inkorporeret i Studie 31 behandlingsprotokol. Fordi mad taget med rifapentin-undersøgelsesdoser signifikant øgede rifapentin-eksponeringen, anbefales det i undersøgelse 31, at et måltid indtages før rifapentin-undersøgelsesdoserne.

Et vigtigt vidensgab i kliniske TB-undersøgelser er, hvordan man effektivt og økonomisk vurderer virkningen af ​​nye lægemidler, da biomarkører, der nu er almindeligt anvendt i fase 2-forsøg, har haft varierende succes med at forudsige lægemiddeleffektivitet i fase 3-undersøgelser. Optimal brug af et lægemiddel kan dog opnås gennem populationsfarmakokinetisk-farmakodynamiske (PK/PD) undersøgelser, der kombinerer et lægemiddels farmakokinetiske egenskaber og behandlingsresultater. I TBTC-studie 29-29X PK/PD blev sammenhængen mellem rifapentineksponering og respons efter tid til konvertering i sputumkulturer etableret.

I disse analyser var effekten af ​​rifapentin eksponeringsafhængig. Ved anvendelse af maksimal hæmmende effekt (Emax) i en time-to-hændelse-model blev der observeret et meget signifikant rifapentin eksponering-respons-forhold. Med rifapentin AUC0-24 > 350 μg*t/mL blev procentdelen af ​​deltagere med kulturkonvertering af sputa fra positiv til negativ i flydende medier efter 2 måneders rifapentinbehandling modelleret til at være 74 % og med rifapentin AUC0-24 < 300 μg *h/mL ("lav rifapentin AUC) til at være 55%. Sammenfattende resulterede tilstrækkelig høj rifapentin-eksponering i bedre responser og stor hulrumsstørrelse i dårligere respons.

TBTC-studiet 31 er et fase 3, multicenter, internationalt, randomiseret, kontrolleret, åbent, 3-arms, non-inferiority-forsøg, som vil inkludere nydiagnosticerede, tidligere ubehandlede deltagere med lunge-TB. To undersøgelsesregimer vil blive evalueret for at afgøre, om varigheden af ​​behandlingen for lægemiddelfølsom lunge-TB kan reduceres sammenlignet med en standard rifampin-holdig seks måneders behandlingsregime. I en undersøgelsesarm vil effektiviteten af ​​den enkelte substitution af rifapentin med rifampin i 17 ugers regimen blive vurderet. Den anden undersøgelsesarm vil evaluere en rifapentin-holdig kur, der også erstatter moxifloxacin med ethambutol og fortsætter med moxifloxacin i 17 uger. Studie 31's primære effektmål er TB-sygdomsfri overlevelse 12 måneder efter tildeling af undersøgelsesbehandling. Derudover vil tid til kulturkonvertering blive vurderet. Det primære sikkerhedsendepunkt er andelen af ​​deltagere med grad 3 eller højere bivirkninger under studiets lægemiddelbehandling. Denne PK/PD-undersøgelse er en del af TBTC-undersøgelse 31.

MOXIFLOXACIN

Moxifloxacins farmakokinetik

Moxifloxacin er en fluoroquinolon, der har potent aktivitet mod M. tuberculosis. Moxifloxacin absorberes godt og har 90 % biotilgængelighed. PK-parametrene er lineære fra 50 til 800 mg (enkeltdosis) og ≤ 600 mg (en gang daglig dosering) over 10 dage). Steady state nås inden for 3 dage. Middelværdierne ± SD Cmax og AUC0-24 ved steady state med en 400 mg dosis én gang dagligt er 4,5 ± 0,5 μg/ml og 48 ± 3 μg*t/mL. Lavplasmakoncentrationen ved steady state (400 mg én gang dagligt) er 1,0 ± 0,1 μg/L. Tiden for Cmax (Tmax) er 1 til 3 timer. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid er 12 ± 3 timer. Samtidig administration med mad kan forlænge Tmax en smule og reducere Cmax med 16 %, men disse virkninger er ikke klinisk vigtige. Administration med yoghurt eller et måltid med højt fedtindhold påvirkede ikke AUC signifikant. Men samtidig administreret med aluminium-, magnesium- eller calciumholdige antacida reducerede den orale biotilgængelighed af fluorquinoloner markant.

Moxifloxacin er 50 % bundet til plasmaproteiner. Det er vidt udbredt, med nogle vævskoncentrationer over plasmaniveauer. Moxifloxacin metaboliseres ved glucuronid- og sulfatkonjugering. Sulfatkonjugatet (M1) tegner sig for 38 % oral dosis og udskilles i fæces; 14 % af en oral dosis omdannes til glucuronidkonjugatet (M2) og udskilles i urinen. Maksimal plasmaniveauer af M1 er < 10 % og M2 er 40 % moderlægemiddelniveauer. Meget (45 %) af en oral dosis udskilles som moderlægemidlet og 51 % som kendte metabolitter. Baseret på populations-PK-modellering kan moxifloxacin AUC0-24 hos deltagere, der har TB, forudsiges med acceptabel nøjagtighed ved brug af begrænset prøveudtagningsstrategi.

Rifampin inducerer aktiviteten af ​​fase 2 enzymerne glucuronosyltransferase og sulfotransferase. I en farmakokinetisk lægemiddelinteraktion mellem rifampin og moxifloxacin faldt moxifloxacin AUC0-24 med 27 % (forholdet mellem geometrisk gennemsnit, 73 [90 % CI, 64 til 84]) ved samtidig administration af rifampin i en dosis på 600 mg dagligt. I en farmakokinetisk interaktionsundersøgelse af 19 deltagere, som havde tuberkulose, faldt moxifloxacin AUC0-24 og Cmax, når moxifloxacin blev administreret dagligt sammen med rifampin og isoniazid sammenlignet med moxifloxacin alene (forholdet mellem geometrisk gennemsnitlig AUC0-24, 0,69 [90 % CI, 0,745 til 0,745). Cmax, 0,68 [90 % CI, 0,64 til 0,73]). Med rifapentin-dosering 3 gange om ugen i et farmakokinetisk interaktionsstudie med raske frivillige, blev moxifloxacin AUC0-inf reduceret med 17 %. I RIFAQUIN PK-studiet med 28 voksne, som fik lungetuberkulose behandlet med en fortsættelsesfasebehandling på 400 mg moxifloxacin og 900 mg rifapentin to gange ugentligt eller 400 mg moxifloxacin og 1200 mg rifapentin én gang om ugen, median moxifloxacin-behandling med rifoxifloxin en gang om ugen. ugentligt blev reduceret 9 % eller to gange ugentligt blev reduceret 11 %. Disse farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsstudier indikerer, at moxifloxacin AUC0-inf falder med øget hyppighed af rifamycindosering (fra en gang ugentlig op til daglig dosering). Størrelsen af ​​reduktionen i moxifloxacin-koncentrationer, når det gives sammen med rifapentin i en dosis på 1200 mg dagligt, er ukendt.

Moxifloxacin til tuberkulosebehandling

To kliniske fase 2-TB-studier, der har vist, at substitution af moxifloxacin med ethambutol under den intensive fase af lunge-TB-behandling øger den bakteriedræbende aktivitet med multilægemiddel, intensiv-fase-regime, vurderet ved sputumkulturkonverteringer til negativ efter 2 måneders behandling . I en anden undersøgelse var behandling med et ugentligt regime med rifapentin og moxifloxacin under den fortsatte behandlingsfase (for en samlet TB-behandling i 6 måneder) ikke ringere end dagligt isoniazid plus rifampin; Effekten af ​​rifapentin plus moxifloxacin i dette forsøg var vigtig, fordi rifapentin én gang om ugen med isoniazid (i stedet for moxifloxacin) var forbundet med en højere frekvens af tilbagefald og behandlingssvigt. I REMox fase 3-studiet, randomiseret dobbeltblindet forsøg for at teste non-inferioriteten af ​​en sytten ugers isoniazid, rifampicin og moxifloxacin suppleret med pyrazinamid i de første otte uger (INH-arm) sammenlignet med standard 6 måneders rifampinbaseret regime for tuberkulose, var antallet af deltagere klassificeret som gunstige i kontrolregimet pr. protokol 467 (92%) og i INH-armen 436 (85%) en forskel på 6,1% (97,5% CI 1,7-10,5). I dette forsøg var det moxifloxacinholdige regime mere bakteriedræbende end kontrolregimet, men der var utilstrækkelig aktivitet til at tillade en rifampin-moxifloxacin-kur at blive forkortet til 4 måneder. Forholdet mellem moxifloxacin-koncentrationer og TB-behandlingsresultater, når moxifloxacin gives som en del af højdosis rifapentin-baseret multilægemiddelbehandling af lægemiddelfølsom TB, er ukendt. Yderligere er måleksponeringen af ​​moxifloxacin til behandling af TB ikke blevet defineret.

Begrundelse for intensive og "sene" PK-prøver for Rifapentin ved to forskellige lejligheder

Autoinduktion er tidligere blevet beskrevet med daglig dosering af rifamyciner, inklusive rifampin og rifapentin. Med autoinduktion af metaboliserende enzymer eller transportere kan både biotilgængelighed og clearance teoretisk påvirkes. I en populations-PK-model fra raske frivillige syntes rifapentin-clearance at være tidsafhængig, hvorimod tid havde en mindre signifikant effekt på biotilgængeligheden. Derudover var der ingen klar sammenhæng mellem dosis og clearance eller dosis og tidens indvirkning på clearance. Yderligere i denne tidligere undersøgelse kunne tiden til maksimal autoinduktion med daglig dosering ikke estimeres, da stigninger i clearance blev set indtil den sidste PK prøveudtagningsdag efter 14 dages dosering. PK-prøvetagning over længere doseringsintervaller er påkrævet for at bestemme tidsforløbet for autoinduktion og ændringen i eksponeringer over tid med gentagen dosering.

Information fra dette PK-studie er nødvendig for at udfylde dette videnshul og for at modellere populationens PK-modelparametre uden bias og med tilfredsstillende præcision (relativ standardfejl < 20%). Gentagne simuleringer og genvurderinger ("sse") af rifapentindata i undersøgelse 29-29X blev udført for at vurdere det optimale PK/PD-design i undersøgelse 31 for: (1) variabilitet mellem individer (BSV) og præcision af populationens PK-parametre og (2) den langsgående komponent af rifapentin-clearance ved autoinduktion. Usikkerhed i parameterestimater (RSE) på