Badanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne ryfapentyny w dużych dawkach i moksyfloksacyny w leczeniu gruźlicy (S31PK/PD)

RYFAPENTYNA

Ryfapentyna została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia lekoopornej gruźlicy płuc na podstawie otwartego, prospektywnego, randomizowanego badania fazy 3 z udziałem 722 uczestników z gruźlicą płuc. Ryfapentyna ma dłuższy okres półtrwania niż ryfampicyna, ale oba leki hamują syntezę bakteryjnego RNA poprzez wiązanie się z podjednostką β polimerazy RNA zależnej od DNA.

Farmakokinetyka ryfapentyny

Przy leczeniu raz w tygodniu u uczestników z gruźlicą płuc średnie AUC0-inf w osoczu wynosiło 296, 410 i 477 μg*h/ml po dawkach 600, 900 i 1200 mg podawanych bez pokarmu, a Cmax wynosiło 12, 15 i 19 μg/ml. Biodostępność ryfapentyny wynosiła 70% u zdrowych dorosłych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę 600 mg. Pokarm (łącznie 850 kalorii, 33 g białka, 55 g tłuszczu i 58 g węglowodanów) zwiększa AUC0-inf o 43% i Cmax o 44% w porównaniu z warunkami na czczo. Ryfapentyna i jej 25-dezacetylowy metabolit wiążą się w 98% i 93% z białkami osocza, głównie z albuminami. Ryfapentyna jest metabolizowana do 25-dezacetylo-ryfapentyny przez esterazę obecną w wątrobie i we krwi. Okres półtrwania ryfapentyny wynosi od 14 do 17 godzin, a okres półtrwania 25-dezacetylo-ryfapentyny wynosi 13 godzin. Ryfapentyna jest wydalana z żółcią i wydalana z kałem, a < 10% ryfapentyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Aktywny mikrobiologicznie metabolit stanowi 40% ogólnej aktywności leku. MIC ryfapentyny przeciwko M. tuberculosis wynosi 0,05 μg/ml (0,25 μg/ml dla 25-dezacetylo-ryfapentyny). Parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki ryfapentyny są podobne u zdrowych kobiet i mężczyzn.

Badania kliniczne ryfapentyny

TBTC przeprowadziło badania fazy 2 w celu oceny bezpieczeństwa przeciwbakteryjnego i skuteczności ryfapentyny podawanej codziennie z izoniazydem, pirazynamidem i etambutolem w leczeniu gruźlicy płuc. W badaniu 29 dorosłych (n = 531) z dodatnim wynikiem badania rozmazu plwociny na gruźlicę płuc przydzielono losowo do grupy otrzymującej ryfapentynę w dawce 10 mg/kg mc. lub ryfampinę w dawce 10 mg/kg mc./dawkę bez jedzenia, 5 dni w tygodniu przez 8 tygodni, z izoniazyd, pirazynamid i etambutol. Badanie to nie wykazało istotnej różnicy w aktywności przeciwbakteryjnej między schematami, w oparciu o zastępczy marker stanu hodowli po zakończeniu fazy intensywnej (konwersja hodowli na pożywkach stałych: grupa z ryfampicyną, 83%; grupa z ryfapentyną, 86%) (konwersja hodowli w płynie media: grupa ryfampicyny, 65%; grupa ryfapentyny, 68%). Schemat ryfapentyny był dobrze tolerowany, a podobne proporcje uczestników między grupami przerwały przypisane leczenie ogólnie (grupa ryfampicyny, 16%, grupa ryfapentyny, 15%) lub z powodu toksyczności (grupa ryfampicyny, 1,2%, grupa ryfapentyny, 1,5%). Nie było różnic w proporcjach uczestników między grupami leczenia, u których wystąpiło poważne zdarzenie niepożądane związane z badanym leczeniem (grupa ryfampicyny, 0,4%; grupa ryfapentyny, 1,1%) lub rodzaju lub nasilenia zdarzeń niepożądanych między grupami. Badacze doszli do wniosku, że ryfapentyna podawana na pusty żołądek 5 dni w tygodniu przez 8 tygodni była bezpieczna i dobrze tolerowana, ale nie znacząco bardziej aktywna niż terapia oparta na ryfampicynie.

Kolejne badanie z zakresem dawek w celu określenia optymalnej dziennej dawki ryfapentyny podczas pierwszych 8 tygodni leczenia gruźlicy zostało przeprowadzone przez TBTC. W badaniu 29X osoby dorosłe (n = 331) z gruźlicą płuc z dodatnim wynikiem badania plwociny zostały losowo przydzielone i otrzymały ryfampinę (10 mg/kg mc./dawkę) lub ryfapentynę (10, 15 lub 20 mg/kg mc./dawkę; dawka maksymalna, 1500 mg) podawane z posiłkiem wysokotłuszczowym codziennie (7 dni w tygodniu) przez 8 tygodni, jako dodatek do izoniazydu, pirazynamidu i etambutolu. Po zakończeniu fazy intensywnej negatywne posiewy na pożywkach stałych odnotowano u 52 z 64 pacjentów w grupie otrzymującej ryfampinę (81%); 62 z 67 pacjentów w grupie ryfapentyny 10 mg/kg (93%; nieistotne); 59 z 66 pacjentów w grupie ryfapentyny 15 mg/kg (89%; nieistotne); i 54 z 57 osób w grupie otrzymującej ryfapentynę 20 mg/kg (95%; P ≤ 0,05). Negatywne hodowle w płynnych pożywkach w zmodyfikowanej grupie do analizy zgodnej z zamiarem leczenia wystąpiły u 36 z 64 pacjentów w grupie ryfampicyny (56%); 50 z 67 pacjentów w grupie ryfapentyny 10 mg/kg (75%; P ≤ 0,04); 46 z 66 pacjentów w grupie ryfapentyny 15 mg/kg (70%; nieistotne); i 47 z 57 osób w grupie ryfapentyny 20 mg/kg (83%; P ≤ 0,01). Ryfapentyna w dużych dawkach dziennie w połączeniu ze standardowymi lekami przeciwgruźliczymi była dobrze tolerowana i wysoce aktywna w zastępczych testach bakteriologicznych.

W badaniach leczenia 29 i 29X populacyjne właściwości PK rifapentyny scharakteryzowano u 415 uczestników. Klirens ryfapentyny po podaniu doustnym nie zmieniał się istotnie wraz z masą ciała. Biodostępność ryfapentyny zmniejszała się wraz ze wzrostem dawki ryfapentyny, a wzrost ekspozycji był mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Mediana ekspozycji AUC0-24 ryfapentyny w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 292, 474 i 579 μg*h/ml dla dawek dobowych 600, 900 i 1200 mg. Ponieważ klirens ryfapentyny nie był zależny od masy ciała, u dorosłych zalecana jest dawka lecznicza ryfapentyny (tj. raczej mg niż mg/kg mc.). Ryfapentyna w dawce 1200 mg na dobę została włączona do protokołu próby leczenia w Badaniu 31. Ponieważ jedzenie przyjmowane z badanymi dawkami ryfapentyny znacząco zwiększało ekspozycję na ryfapentynę, w Badaniu 31 zaleca się, aby posiłek został spożyty przed podaniem dawek ryfapentyny w badaniu.

Ważną luką w wiedzy w badaniach klinicznych gruźlicy jest to, jak wydajnie i ekonomicznie oceniać skuteczność nowego leku, ponieważ biomarkery powszechnie stosowane obecnie w badaniach fazy 2 odniosły różny sukces w przewidywaniu skuteczności leku w badaniach fazy 3. Jednak optymalne stosowanie leku można osiągnąć poprzez populacyjne badania farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD), które łączą właściwości farmakokinetyczne leku i wyniki skuteczności leczenia. W badaniu TBTC 29-29X PK/PD ustalono zależność między ekspozycją na ryfapentynę a odpowiedzią czasową na konwersję w posiewach plwociny.

W tych analizach skuteczność ryfapentyny była zależna od ekspozycji. Wykorzystując maksymalny efekt hamujący (Emax) w modelu czasu do wystąpienia zdarzenia, zaobserwowano bardzo istotną zależność między ekspozycją a odpowiedzią na ryfapentynę. Przy AUC0-24 rifapentyny > 350 μg*h/ml odsetek uczestników, u których po 2 miesiącach leczenia ryfapentyną nastąpiła konwersja posiewu plwociny z dodatniej na ujemną w pożywce płynnej, wynosił 74%, a przy AUC0-24 rifapentyny < 300 μg *h/ml („małe AUC ryfapentyny) na poziomie 55%. Podsumowując, odpowiednio wysoka ekspozycja na ryfapentynę skutkowała lepszymi odpowiedziami, a duży rozmiar ubytku – gorszymi odpowiedziami.

Badanie TBTC 31 jest wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym, 3-ramiennym badaniem równoważności fazy 3, do którego zostaną włączeni nowo zdiagnozowani, wcześniej nieleczeni uczestnicy z gruźlicą płuc. Ocenione zostaną dwa schematy badawcze w celu ustalenia, czy czas trwania leczenia lekoopornej gruźlicy płuc można skrócić w porównaniu ze standardowym sześciomiesięcznym schematem leczenia zawierającym ryfampicynę. W jednej grupie badawczej zostanie oceniona skuteczność pojedynczej zamiany ryfapentyny na ryfampinę w 17-tygodniowym schemacie leczenia. Druga grupa badawcza oceni schemat leczenia zawierający ryfapentynę, który również zastępuje etambutol moksyfloksacyną i kontynuuje leczenie moksyfloksacyną przez 17 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w Badaniu 31 jest przeżycie wolne od gruźlicy po 12 miesiącach od przydzielenia do leczenia w ramach badania. Ponadto oceniany będzie czas do konwersji hodowli. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa jest odsetek uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3 lub wyższego podczas leczenia badanym lekiem. Niniejsze badanie PK/PD jest częścią badania TBTC 31.

MOKSYFLOKSACYNA

Farmakokinetyka moksyfloksacyny

Moksyfloksacyna jest fluorochinolonem o silnym działaniu przeciwko prątkowi gruźlicy. Moksyfloksacyna jest dobrze wchłaniana i ma 90% biodostępności. Parametry farmakokinetyczne są liniowe od 50 do 800 mg (dawka pojedyncza) i ≤ 600 mg (dawkowanie raz na dobę) przez 10 dni). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Średnie ± SD wartości Cmax i AUC0-24 w stanie stacjonarnym przy schemacie dawkowania 400 mg raz na dobę wynoszą 4,5 ± 0,5 μg/ml i 48 ± 3 μg*h/ml. Minimalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (400 mg raz na dobę) wynosi 1,0 ± 0,1 μg/l. Czas Cmax (Tmax) wynosi od 1 do 3 godzin. Średni okres półtrwania w osoczu wynosi 12 ± 3 godziny. Jednoczesne podawanie z pokarmem może nieznacznie wydłużyć Tmax i zmniejszyć Cmax o 16%, ale efekty te nie mają znaczenia klinicznego. Podawanie z jogurtem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało istotnego wpływu na AUC. Jednak jednoczesne podawanie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi glin, magnez lub wapń znacznie zmniejszało biodostępność fluorochinolonów po podaniu doustnym.

Moksyfloksacyna wiąże się z białkami osocza w 50%. Jest szeroko rozpowszechniony, a niektóre stężenia w tkankach przekraczają poziomy w osoczu. Moksyfloksacyna jest metabolizowana przez sprzęganie z glukuronidem i siarczanem. Koniugat siarczanu (M1) stanowi 38% dawki doustnej i jest wydalany z kałem; 14% dawki doustnej jest przekształcane w koniugat glukuronidu (M2) i jest wydalane z moczem. Maksymalne poziomy M1 w osoczu wynoszą < 10%, a M2 to 40% stężeń leku macierzystego. Znaczna część (45%) dawki doustnej jest wydalana w postaci leku macierzystego, a 51% w postaci znanych metabolitów. Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej AUC0-24 moksyfloksacyny u uczestników z gruźlicą można przewidzieć z akceptowalną dokładnością przy użyciu ograniczonej strategii pobierania próbek.

Ryfampicyna indukuje aktywność enzymów fazy 2: glukuronylotransferazy i sulfotransferazy. W farmakokinetycznej interakcji ryfampicyny i moksyfloksacyny AUC0-24 moksyfloksacyny zmniejszyło się o 27% (stosunek średniej geometrycznej, 73 [90% CI, 64 do 84]) po jednoczesnym podaniu ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę. W badaniu interakcji farmakokinetycznych z udziałem 19 uczestników chorych na gruźlicę AUC0-24 i Cmax moksyfloksacyny zmniejszyły się, gdy moksyfloksacyna była podawana codziennie z ryfampicyną i izoniazydem w porównaniu z samą moksyfloksacyną (stosunek średniej geometrycznej AUC0-24, 0,69 [90% CI, 0,65 do 0,74 ]; Cmax, 0,68 [90% CI, 0,64 do 0,73]). Podczas badania interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników po podaniu ryfapentyny 3 razy w tygodniu AUC0-inf moksyfloksacyny zmniejszyło się o 17%. W badaniu PK RIFAQUIN z udziałem 28 osób dorosłych z gruźlicą płuc leczonych w fazie kontynuacji schematu 400 mg moksyfloksacyny i 900 mg ryfapentyny dwa razy w tygodniu lub 400 mg moksyfloksacyny i 1200 mg ryfapentyny raz w tygodniu mediana AUC0-inf tygodniowo zmniejszyła się o 9% lub dwa razy w tygodniu zmniejszyła się o 11%. Te badania interakcji farmakokinetycznych wskazują, że AUC0-inf moksyfloksacyny zmniejsza się wraz ze wzrostem częstotliwości dawkowania ryfamycyny (od dawki raz w tygodniu do dawki dziennej). Wielkość zmniejszenia stężenia moksyfloksacyny, gdy jest podawana z ryfapentyną w dawce 1200 mg na dobę, jest nieznana.

Moksyfloksacyna w leczeniu gruźlicy

Dwa badania kliniczne 2 fazy TB, w których wykazano, że zastąpienie etambutolu moksyfloksacyną podczas intensywnej fazy leczenia gruźlicy płuc zwiększa aktywność bakteriobójczą wielolekowego schematu fazy intensywnej, co oceniono na podstawie konwersji posiewu plwociny do wyniku ujemnego po 2 miesiącach leczenia . W innym badaniu leczenie cotygodniowym schematem ryfapentyny i moksyfloksacyny podczas fazy kontynuacji terapii (w leczeniu gruźlicy całkowitej przez 6 miesięcy) nie było gorsze od codziennego podawania izoniazydu i ryfampicyny; skuteczność ryfapentyny z moksyfloksacyną w tym badaniu była ważna, ponieważ ryfapentyna z izoniazydem raz w tygodniu (zamiast moksyfloksacyny) wiązała się z większą częstością nawrotów i niepowodzeniem leczenia. W badaniu fazy 3 REMox, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą mającym na celu sprawdzenie równoważności siedemnastotygodniowego leczenia izoniazydem, ryfampicyną i moksyfloksacyną z dodatkiem pirazynamid przez pierwsze osiem tygodni (ramię INH) w porównaniu ze standardowym 6-miesięcznym schematem leczenia opartym na ryfampicynie tuberculosis liczba uczestników sklasyfikowanych jako korzystna w schemacie kontrolnym zgodnie z protokołem wynosiła 467 (92%), aw ramieniu INH 436 (85%) różnica 6,1% (97,5% CI 1,7-10,5). W tym badaniu schemat zawierający moksyfloksacynę był bardziej bakteriobójczy niż schemat kontrolny, ale nie było wystarczającej aktywności, aby umożliwić skrócenie schematu ryfampicyna-moksyfloksacyna do 4 miesięcy. Nie jest znany związek między stężeniem moksyfloksacyny a wynikami leczenia gruźlicy, gdy moksyfloksacyna jest podawana w ramach wielolekowego leczenia gruźlicy lekoopornej opartej na dużych dawkach ryfapentyny. Ponadto nie określono docelowej ekspozycji na moksyfloksacynę w leczeniu gruźlicy.

Uzasadnienie dla intensywnych i „późnych” próbek PK dla ryfapentyny w dwóch różnych okazjach

Autoindukcję opisano wcześniej przy codziennym dawkowaniu ryfamycyn, w tym ryfampicyny i ryfapentyny. W przypadku autoindukcji enzymów metabolizujących lub transporterów teoretycznie może to mieć wpływ zarówno na biodostępność, jak i klirens. W populacyjnym modelu farmakokinetyki zdrowych ochotników klirens ryfapentyny wydawał się być zależny od czasu, podczas gdy czas miał mniej istotny wpływ na biodostępność. Ponadto nie było wyraźnego związku między dawką a klirensem ani między dawką a wpływem czasu na klirens. Ponadto w tym wcześniejszym badaniu nie można było oszacować czasu do maksymalnej autoindukcji przy codziennym dawkowaniu, ponieważ wzrost klirensu obserwowano aż do ostatniego dnia pobierania próbek PK po 14 dniach dawkowania. Wymagane jest pobieranie próbek farmakokinetycznych w dłuższych odstępach czasu między kolejnymi dawkami, aby określić przebieg autoindukcji i zmianę ekspozycji w czasie przy powtarzanym dawkowaniu.

Informacje z tego badania farmakokinetycznego są potrzebne do wypełnienia tej luki w wiedzy oraz do modelowania parametrów modelu farmakokinetycznego populacji bez odchyleń iz zadowalającą precyzją (względny błąd standardowy < 20%). Przeprowadzono powtórne symulacje i ponowne oszacowania („sse”) danych dotyczących ryfapentyny w badaniu 29-29X w celu oceny optymalnego projektu PK/PD badania 31 pod kątem: (1) zmienności międzyosobniczej (BSV) i precyzji parametrów farmakokinetycznych populacji oraz (2) składowa podłużna klirensu ryfapentyny przez autoindukcję. Niepewność oszacowań parametrów (RSE).