Farmakokinetická a farmakodynamická studie vysokých dávek rifapentinu a moxifloxacinu pro léčbu tuberkulózy (S31PK/PD)

RIFAPENTINE

Rifapentin je schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických pro léčbu plicní TBC citlivé na léky na základě otevřené prospektivní randomizované studie fáze 3 se 722 účastníky s plicní TBC. Rifapentin má delší poločas než rifampin, ale obě léčiva inhibují syntézu bakteriální RNA vazbou na β-podjednotku DNA-dependentní RNA polymerázy.

Farmakokinetika rifapentinu

Při léčbě jednou týdně u účastníků s plicní TBC byla průměrná plazmatická AUC0-inf 296, 410 a 477 μg*h/ml po dávkách 600, 900 a 1200 mg podaných bez jídla a Cmax byla 12, 15 a 19 μg/ml. Biologická dostupnost rifapentinu byla 70 % u zdravých dospělých dobrovolníků, kterým byla podána jednorázová dávka 600 mg. Jídlo (celkem 850 kalorií 33 g bílkovin, 55 g tuku a 58 g sacharidů) zvyšuje AUC0-inf o 43 % a Cmax o 44 % ve srovnání s podmínkami nalačno. Rifapentin a jeho 25-desacetylový metabolit jsou v séru vázány z 98 % a 93 % na proteiny, především na albumin. Rifapentin je metabolizován na 25-desacetyl rifapentin enzymem esterázou přítomným v játrech a krvi. Poločas rifapentinu je 14 až 17 hodin a poločas 25-desacetyl rifapentinu je 13 hodin. Rifapentin je vylučován žlučí a eliminován stolicí a < 10 % rifapentinu je vylučováno v nezměněné podobě močí. Mikrobiologicky aktivní metabolit se podílí 40 % na celkové aktivitě léčiva. MIC rifapentinu proti M. tuberculosis je 0,05 μg/ml (0,25 μg/ml pro 25-desacetyl rifapentin). Farmakokinetické parametry rifapentinu po jedné dávce jsou u zdravých žen a mužů podobné.

Klinické zkoušky rifapentinu

TBTC provedla studie fáze 2, aby vyhodnotila antimikrobiální bezpečnost a účinnost každodenního podávání rifapentinu s isoniazidem, pyrazinamidem a ethambutolem při léčbě plicní TBC. Ve studii 29 byli dospělí (n = 531), kteří měli plicní TBC pozitivní na výtěr ze sputa, randomizováni k podávání rifapentinu 10 mg/kg/dávka nebo rifampinu 10 mg/kg/dávka bez jídla, 5 dní v týdnu po dobu 8 týdnů, s isoniazid, pyrazinamid a ethambutol. Tato studie neprokázala žádný významný rozdíl v antimikrobiální aktivitě mezi režimy, na základě náhradního markeru kultivačního stavu po dokončení intenzivní fáze (konverze kultury na pevném médiu: skupina s rifampinem, 83 %; skupina s rifapentinem, 86 %) (konverze kultury v kapalině média: skupina s rifampinem, 65 %; skupina s rifapentinem, 68 %). Režim rifapentinu byl dobře tolerován a podobné podíly účastníků mezi skupinami přerušily přidělenou léčbu celkově (skupina s rifampinem, 16 %; skupina s rifapentinem, 15 %) nebo z důvodu toxicity (skupina s rifampinem, 1,2 %; skupina s rifapentinem, 1,5 %). Nebyly žádné rozdíly v podílech účastníků mezi léčebnými skupinami, kteří měli závažnou nežádoucí příhodu související se studovanou léčbou (skupina s rifampinem, 0,4 %; skupina s rifapentinem, 1,1 %) nebo v typu či závažnosti nežádoucích příhod mezi skupinami. Výzkumníci dospěli k závěru, že režim rifapentinu podávaný nalačno 5 dní/týden po dobu 8 týdnů byl bezpečný a dobře tolerovaný, ale nebyl významně aktivnější než terapie na bázi rifampinu.

Následnou studii s rozsahem dávek ke stanovení optimální dávky denního rifapentinu během prvních 8 týdnů léčby TBC provedl TBTC. Ve studii 29X byli dospělí (n = 331) s plicní TBC pozitivní na výtěr ze sputa randomizováni a dostávali rifampin (10 mg/kg/dávka) nebo rifapentin (10, 15 nebo 20 mg/kg/dávka; maximální dávka, 1500 mg) podávané s jídlem s vysokým obsahem tuku denně (7 dní v týdnu) po dobu 8 týdnů, navíc k isoniazidu, pyrazinamidu a ethambutolu. Po dokončení intenzivní fáze byly negativní kultury na pevném médiu zaznamenány u 52 z 64 subjektů ve skupině s rifampinem (81 %); 62 ze 67 subjektů ve skupině s rifapentinem 10 mg/kg (93 %; nevýznamné); 59 z 66 subjektů ve skupině s rifapentinem 15 mg/kg (89 %; nevýznamné); a 54 z 57 subjektů ve skupině s rifapentinem 20 mg/kg (95 %; P < 0,05). Negativní kultury v tekutých médiích ve skupině s modifikovanou analýzou záměrné léčby se vyskytly u 36 ze 64 subjektů ve skupině s rifampinem (56 %); 50 ze 67 subjektů ve skupině s rifapentinem 10 mg/kg (75 %; P < 0,04); 46 z 66 subjektů ve skupině s rifapentinem 15 mg/kg (70 %; nevýznamné); a 47 z 57 subjektů ve skupině s rifapentinem 20 mg/kg (83 %; P < 0,01). Vysoké denní dávky rifapentinu v kombinaci se standardními léky proti TBC byly dobře tolerovány a vysoce aktivní v náhradních bakteriologických testech.

V léčebných studiích 29 a 29X byly populační PK vlastnosti rifapentinu charakterizovány u 415 účastníků. Perorální clearance rifapentinu se významně neměnila s hmotností. Biologická dostupnost rifapentinu klesala s vyššími dávkami rifapentinu a zvýšení expozice bylo menší než úměrné dávce. Střední expozice AUC0-24 rifapentinu v ustáleném stavu byly 292, 474 a 579 μg*h/ml pro denní dávky 600, 900 a 1200 mg. Vzhledem k tomu, že clearance rifapentinu nebyla závislá na hmotnosti, doporučuje se pro dospělé hladina léčebné dávky rifapentinu (tj. dávka mg spíše než mg/kg). Rifapentin 1200 mg denně je zahrnut do protokolu léčebné studie Studie 31. Protože jídlo užívané ve studijních dávkách rifapentinu významně zvýšilo expozici rifapentinu, doporučuje se ve studii 31, aby bylo jídlo přijato před studijními dávkami rifapentinu.

Důležitou mezerou ve znalostech v klinických studiích TBC je, jak efektivně a ekonomicky hodnotit účinnost nových léků, protože biomarkery, které se nyní běžně používají ve studiích fáze 2, měly různou úspěšnost při předpovídání účinnosti léků ve studiích fáze 3. Optimálního použití léku však lze dosáhnout prostřednictvím populačních farmakokineticko-farmakodynamických (PK/PD) studií, které kombinují farmakokinetické vlastnosti léku a výsledky účinnosti léčby. Ve studii TBTC 29-29X PK/PD byl stanoven vztah mezi expozicí rifapentinu a reakcí na konverzi v kulturách sputa.

V těchto analýzách byla účinnost rifapentinu závislá na expozici. Při použití maximálního inhibičního účinku (Emax) v modelu doby do události byl pozorován vysoce významný vztah mezi expozicí rifapentinu a odezvou. S AUC0-24 rifapentinu > 350 μg*h/ml bylo procento účastníků s kultivační konverzí sputa z pozitivní na negativní v tekutém médiu po 2 měsících léčby rifapentinem modelováno na 74 % a s AUC0-24 rifapentinu < 300 μg *h/ml („nízká AUC rifapentinu) na 55 %. Stručně řečeno, přiměřeně vysoká expozice rifapentinu vedla k lepším odpovědím a velká velikost dutiny k horším odpovědím.

Studie TBTC 31 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, 3ramenná, non-inferioritní studie fáze 3, do které budou zařazeni nově diagnostikovaní, dříve neléčení účastníci s plicní TBC. Budou vyhodnoceny dva výzkumné režimy, aby se určilo, zda lze zkrátit trvání léčby plicní TBC citlivé na léky ve srovnání se standardním šestiměsíčním léčebným režimem obsahujícím rifampin. V jednom výzkumném rameni bude hodnocena účinnost jednorázové substituce rifapentinu za rifampin v 17týdenním režimu. Druhá výzkumná větev bude hodnotit režim obsahující rifapentin, který také nahrazuje moxifloxacin za ethambutol a pokračuje v podávání moxifloxacinu po dobu 17 týdnů. Primárním koncovým bodem účinnosti studie 31 je přežití bez onemocnění TBC 12 měsíců po zařazení do studie. Kromě toho bude hodnocena doba do konverze kultury. Primárním cílovým parametrem bezpečnosti je podíl účastníků s nežádoucími účinky stupně 3 nebo vyššího během léčby studovaným lékem. Tato PK/PD studie je součástí studie TBTC 31.

MOXIFLOXACIN

Farmakokinetika moxifloxacinu

Moxifloxacin je fluorochinolon, který má silnou aktivitu proti M. tuberculosis. Moxifloxacin se dobře vstřebává a má 90% biologickou dostupnost. PK parametry jsou lineární od 50 do 800 mg (jednorázová dávka) a ≤ 600 mg (dávkování jednou denně) po dobu 10 dnů). Ustáleného stavu je dosaženo do 3 dnů. Průměrné hodnoty ± SD Cmax a AUC0-24 v ustáleném stavu s dávkovacím režimem 400 mg jednou denně jsou 4,5 ± 0,5 μg/ml a 48 ± 3 μg*h/ml. Minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (400 mg jednou denně) je 1,0 ± 0,1 μg/l. Doba Cmax (Tmax) je 1 až 3 hodiny. Průměrný plazmatický poločas je 12 ± 3 hodiny. Současné podávání s jídlem může mírně prodloužit Tmax a snížit Cmax o 16 %, ale tyto účinky nejsou klinicky významné. Podání s jogurtem nebo s tučným jídlem významně neovlivnilo AUC. Avšak současné podávání s antacidy obsahujícími hliník, hořčík nebo vápník výrazně snížilo perorální biologickou dostupnost fluorochinolonů.

Moxifloxacin se z 50 % váže na plazmatické bílkoviny. Je široce distribuován, s některými tkáňovými koncentracemi převyšujícími plazmatické hladiny. Moxifloxacin je metabolizován glukuronidovou a sulfátovou konjugací. Sulfátový konjugát (M1) představuje 38 % perorální dávky a je vylučován stolicí; 14 % perorálně podané dávky se přemění na glukuronidový konjugát (M2) a vyloučí se močí. Maximální plazmatické hladiny M1 jsou < 10 % a M2 jsou 40 % původní hladiny léčiva. Velká část (45 %) perorální dávky se vylučuje jako původní léčivo a 51 % jako známé metabolity. Na základě modelování PK populace lze AUC0-24 moxifloxacinu u účastníků, kteří mají TBC, předpovědět s přijatelnou přesností pomocí omezené strategie odběru vzorků.

Rifampin indukuje aktivitu enzymů fáze 2 glukuronosyltransferázy a sulfotransferázy. Při farmakokinetické lékové interakci mezi rifampinem a moxifloxacinem se AUC0-24 moxifloxacinu snížila o 27 % (poměr geometrického průměru, 73 [90% CI, 64 až 84]) při současném podávání rifampinu v dávce 600 mg denně. Ve farmakokinetické studii interakcí 19 účastníků, kteří měli tuberkulózu, se AUC0-24 a Cmax moxifloxacinu snížily, když byl moxifloxacin podáván denně s rifampinem a isoniazidem ve srovnání se samotným moxifloxacinem (poměr geometrického průměru AUC0-24, 0,69 [90% CI, 0,6745 až 0. Cmax, 0,68 [90% CI, 0,64 až 0,73]). Při podávání rifapentinu 3krát týdně v farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků byla AUC0-inf moxifloxacinu snížena o 17 %. Ve PK studii RIFAQUIN s 28 dospělými, kteří měli plicní tuberkulózu a byli léčeni režimem pokračovací fáze 400 mg moxifloxacinu a 900 mg rifapentinu dvakrát týdně nebo 400 mg moxifloxacinu a 1200 mg rifapentinu jednou týdně, medián léčby rifafloxacin-UCam týdně bylo sníženo o 9 % nebo dvakrát týdně bylo sníženo o 11 %. Tyto farmakokinetické studie lékových interakcí ukazují, že AUC0-inf moxifloxacinu se snižuje se zvýšenou frekvencí dávkování rifamycinu (od jednou týdně až po denní dávkování). Rozsah snížení koncentrací moxifloxacinu při jeho podávání s rifapentinem v dávce 1200 mg denně není znám.

Moxifloxacin pro léčbu tuberkulózy

Dvě fáze 2 klinických studií TBC, které ukázaly, že substituce moxifloxacinu za etambutol během intenzivní fáze léčby plicní TBC zvyšuje baktericidní aktivitu při režimu s více léky v intenzivní fázi, jak bylo hodnoceno konverzí kultivace sputa na negativní po 2 měsících léčby . V jiné studii nebyla léčba týdenním režimem rifapentinu a moxifloxacinu během pokračovací fáze terapie (pro celkovou léčbu TBC po dobu 6 měsíců) horší než denní podávání isoniazidu s rifampinem; účinnost rifapentinu plus moxifloxacinu v této studii byla důležitá, protože jednou týdně rifapentin s isoniazidem (místo moxifloxacinu) byl spojen s vyšší frekvencí relapsů a selhání léčby. Ve studii REMox fáze 3, randomizované dvojitě zaslepené studii k testování non-inferiority sedmnáctitýdenní léčby isoniazidem, rifampicinem a moxifloxacinem doplněným pyrazinamidem po dobu prvních osmi týdnů (skupina INH) ve srovnání se standardním šestiměsíčním režimem založeným na rifampinu pro tuberkulózy byl počet účastníků klasifikovaných jako příznivý v kontrolním režimu podle protokolu 467 (92 %) a v rameni INH 436 (85 %) rozdíl 6,1 % (97,5 % CI 1,7-10,5). V této studii byl režim obsahující moxifloxacin baktericidnější než kontrolní režim, ale aktivita nebyla dostatečná, aby umožnila zkrácení režimu rifampin-moxifloxacin na 4 měsíce. Vztah mezi koncentracemi moxifloxacinu a výsledky léčby TBC, když je moxifloxacin podáván jako součást léčby s vysokou dávkou rifapentinu u lékově citlivé TBC, není znám. Dále, cílová expozice moxifloxacinu pro léčbu TBC nebyla definována.

Odůvodnění pro intenzivní a „pozdní“ PK odběry pro rifapentin při dvou různých příležitostech

Autoindukce byla popsána dříve při denním dávkování rifamycinů, včetně rifampinu a rifapentinu. S autoindukcí metabolizujících enzymů nebo transportérů může být teoreticky ovlivněna jak biologická dostupnost, tak clearance. V populačním PK modelu od zdravých dobrovolníků se clearance rifapentinu jevila jako časově závislá, zatímco čas měl na biologickou dostupnost méně významný vliv. Kromě toho nebyl žádný jasný vztah mezi dávkou a clearance nebo dávkou a účinky času na clearance. Dále v této předchozí studii nebylo možné odhadnout dobu do maximální autoindukce při denním dávkování, protože zvýšení clearance bylo pozorováno až do posledního dne odběru PK po 14 dnech podávání. K určení časového průběhu autoindukce a změny expozic v čase při opakovaném dávkování je zapotřebí odběr vzorků PK v delších dávkovacích intervalech.

Informace z této PK studie jsou potřebné k vyplnění této mezery ve znalostech a k modelování parametrů populačního PK modelu bez zkreslení a s uspokojivou přesností (relativní standardní chyba < 20 %). Opakované simulace a opětovné odhady („sse“) údajů o rifapentinu ve studii 29-29X byly provedeny za účelem posouzení optimálního PK/PD návrhu studie 31 pro: (1) variabilitu mezi subjekty (BSV) a přesnost populačních PK parametrů a (2) podélná složka clearance rifapentinu autoindukcí. Nejistota v odhadech parametrů (RSE) z