Leberregeneration mit gekoppelter Plasmafiltration und -adsorption zur extrakorporalen Entgiftung der Leber (HERCOLE)

CPFA ermöglicht eine Verbesserung des Blutdrucks und der Entzündungsreaktion bei Sepsis und Multiorganversagen. Dieses extrakorporale Entgiftungssystem wurde entwickelt, um größere Mediatoren bei systemischen Entzündungen mit einem extrakorporalen Kreislauf, bestehend aus einem Plasmafilter, einer Harzkartusche und einem High-Flux-Dialysator, unspezifisch zu entfernen. Gegenwärtig wird sie unter Verwendung einer modularen Behandlung mit fünf Pumpen durchgeführt, die aus einem Plasmafilter und einer anschließenden Absorption auf einer unselektiven hydrophoben Harzkartusche und einer abschließenden Passage des rekonstituierten Blutes durch einen Polyethersulfon-Hämofilter mit hoher Permeabilität besteht, in dem ein konvektiver Austausch stattfinden kann in einem Postdilutionsmodus angewendet werden. Roncoet al. verglich 2002 die CPFA-Behandlung mit kontinuierlicher venovenöser Hämodiafiltration (CVVHDF) bei 10 Patienten mit septischem Schock. Die Patienten unterzogen sich einer 10-stündigen CPFA und ein Anstieg des arteriellen Blutdrucks und eine signifikante Reduktion der Norepinephrin-Dosierung wurden im Vergleich zu dem arteriellen Blutdruck und der Norepinephrin-Dosierung, die mit der CVVHDF-Behandlung erreicht wurden, beobachtet. Formicaet al. im Jahr 2004 bestätigten diese Ergebnisse unter Verwendung von 100 CPFA-Behandlungen bei 12 Patienten, die von septischem Schock mit oder ohne akute Nierenschädigung betroffen waren. Das Überleben der Patienten nach 28 Tagen betrug 90 %, während das Überleben nach 90 Tagen 70 % betrug. Maoet al. verglichen auch CPFA mit hochvolumiger Hämofiltration und sie zeigten, dass CPFA das Verhältnis zwischen entzündungshemmenden und entzündungsfördernden Zytokinen erhöhte; CPFA verstärkte die Expression des humanen Leukozytenantigens (HLA) der Klasse II auf Monozyten und verbesserte die Leukozytenreaktion auf Entzündungen, indem die Leukozytenproduktion von Tumornekrosefaktor-alpha gemessen wurde. Kürzlich haben Livigni et al. im Auftrag der italienischen Gruppe zur Bewertung von Interventionen in der Intensivmedizin führte eine randomisierte kontrollierte Studie mit 330 erwachsenen Patienten mit septischem Schock durch, 192 wurden randomisiert, um entweder CPFA zur Standardbehandlung hinzuzufügen oder nicht. Die CPFA sollte täglich für 5 Tage durchgeführt werden und mindestens 10 h/Tag dauern. Die Studie wurde abgebrochen, weil fast 50 % der Patienten aus technischen Gründen (vor allem Gerinnung) keinen Behandlungsabschluss erreichen konnten. In der Studie wurde beobachtet, dass Patienten mit den höchsten behandelten Plasmamengen einen Überlebensvorteil zu haben schienen. Die Technik wurde weiteren Modifikationen unterzogen, um die technischen Aspekte und die Antikoagulation zu verbessern, und jetzt läuft eine neue Studie mit einer hohen Plasmadosis von > 0,18 Liter/kg/Tag.

Die hepatische Toxinentfernung hängt von der Fähigkeit des Entgiftungssystems ab, albumingebundene Toxine durch Adsorption zu extrahieren. Die Adsorption besteht in der Verfestigung von Molekülen, die in einer Flüssigkeit schwimmen, auf der Oberfläche eines festen Materials, nachdem die Flüssigkeit mit dem Feststoff zusammengebracht wurde. Die Konsolidierung beruht auf schwachen Bindungen wie im Fall von Van der Waals und hydrophoben Bindungen. Die Selektivität der Adsorption tritt auf, wenn Albuminmoleküle leicht durch das Sorptionsmittel hindurchtreten, während das Sorptionsmittel die Albumin-getragenen Toxine in die Poren des Sorptionsmittels zieht. Die Lebertoxine sind oft hydrophob und haben ein Molekulargewicht < 1.000 Dalton (Bilirubin = 406 Dalton, Cholsäure = 283 Dalton, Chenodesoxycholsäure = 272 Dalton). Die Albuminstruktur besteht aus 3 Domänen, was einen multibindenden Proteintransport ermöglicht. Bei Bilirubin ist seine Proteinbindung ein physiologischer Schutzmechanismus, um die Diffusion und Toxizität von freiem Bilirubin in menschlichen Geweben zu verhindern. Die Menge der Bilirubinproduktion beträgt etwa 300 g/Tag. Das am stärksten an Albumin gebundene Molekül ist nicht-konjugiertes Bilirubin: Die Menge an nicht-konjugiertem Bilirubin, das nicht an Albumin gebunden ist, beträgt < 0,1 %. Nicht-konjugiertes Bilirubin wird derzeit als "indirektes" Bilirubin angesehen, da es eine indirekte Reaktion mit Standard-Diazo-Reagenzien ergibt. Konjugiertes Bilirubin wird ebenfalls an Albumin gebunden, jedoch mit verringerter Affinität. Die Albumin-Bilirubin-Bindung erfolgt durch kovalente oder nicht-kovalente Bindungen. Die 2 Bilirubin-Bindungsstellen auf Albumin zeigen unterschiedliche Assoziationskonstanten (Ka). Die primäre Stelle hat eine hohe Affinität, ihr Ka beträgt 55-68 Mikromol/l und sie kann nur 1 Mol Bilirubin binden. Die Sekundärstelle hat eine niedrige Affinität, ihr Ka beträgt 4,4–5,0 Mikromol/L und es kann mehr als 1 Mol Bilirubin binden. Zwischen Albumin und dem Sorbens ist eine Lücke zwischen 20 und 50 Ångström erforderlich, um Bilirubin vom Albumin zum Sorbens zu transportieren.

Die CPFA-Wirksamkeit auf die Bilirubin-Adsorption basiert auf hydrophoben Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymermatrizen der Harzkartusche, die mittlere Porengrößen von 30 Nanometer aufweisen. Harmet al. berichteten, dass das hydrophobe Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymer der CPFA-Harzkartusche (Typ B-Copolymer: mittlerer Durchmesser 128 Mikron, Porengröße 30 Nanometer und Oberfläche von 700 m2/g Harz) eine höhere Menge an Bilirubin bindet als die Menge an gebundenem Bilirubin andere Arten von getesteten Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymermatrizen (Copolymertyp A: mittlerer Durchmesser 120 Mikrometer, Porengröße 15 Nanometer und Oberfläche von 900 m2/g Harz; Copolymertyp C: mittlerer Durchmesser 37 Mikrometer, Porengröße 100 Nanometer und Oberfläche von 200 m2/g Harz).

Nur wenige Autoren bewerteten in vivo die Bilirubin-Adsorptionsfähigkeit des neutralen Styrolharzes von CPFA. Caroleoet al. berichteten über den ersten Fall einer hepatischen Toxinentfernung mittels CPFA bei einem Patienten, der von akutem Leberversagen aufgrund eines kardiogenen Schocks betroffen war. Maggiet al. berichteten über 2 weitere Fälle, in denen bei 2 Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion nach einer Lebertransplantation eine Bilirubinentfernung erreicht wurde. Die Patienten erreichten eine 40%ige Bilirubinreduktion nach 3 Behandlungen mit CPFA, die jeweils 3 Stunden dauerten.