Rigenerazione epatica con filtrazione e adsorbimento del plasma accoppiato per la disintossicazione extracorporea del fegato (HERCOLE)

CPFA consente un miglioramento della pressione sanguigna e della risposta infiammatoria durante la sepsi e l'insufficienza multiorgano. Questo sistema di disintossicazione extracorporea è stato sviluppato per rimuovere in modo non specifico i mediatori più grandi durante l'infiammazione sistemica con un circuito extracorporeo costituito da un filtro per il plasma, una cartuccia di resina e un dializzatore ad alto flusso. Attualmente si effettua con l'utilizzo di un trattamento modulare a cinque pompe costituito da un plasmafiltro e successivo assorbimento su cartuccia a resina idrofobica non selettiva e passaggio finale del sangue ricostituito attraverso un emofiltro in polietersulfone ad alta permeabilità, nel quale possono avvenire scambi convettivi essere applicato in modalità postdiluizione. Ronco et al. nel 2002 ha confrontato il trattamento con CPFA con l'emodiafiltrazione veno-venosa continua (CVVHDF) in 10 pazienti affetti da shock settico. I pazienti sono stati sottoposti a CPFA della durata di 10 ore e sono stati osservati un aumento della pressione arteriosa e una significativa riduzione del dosaggio di norepinefrina rispetto alla pressione arteriosa e al dosaggio di norepinefrina ottenuti con il trattamento CVVHDF. Formico et al. nel 2004 ha confermato questi risultati utilizzando 100 trattamenti CPFA in 12 pazienti affetti da shock settico con o senza danno renale acuto. La sopravvivenza dei pazienti a 28 giorni è stata del 90%, mentre la sopravvivenza dopo 90 giorni è stata del 70%. Mao et al. hanno anche confrontato il CPFA con l'emofiltrazione ad alto volume e hanno mostrato che il CPFA aumentava il rapporto tra citochine antinfiammatorie e proinfiammatorie; CPFA ha migliorato l'espressione dell'antigene leucocitario umano (HLA) di classe II sui monociti e ha migliorato la risposta dei leucociti all'infiammazione misurando la produzione leucocitaria del fattore di necrosi tumorale-alfa. Recentemente Livigni e coll. per conto del gruppo italiano per la valutazione degli interventi in terapia intensiva ha condotto uno studio controllato randomizzato che ha arruolato 330 pazienti adulti con shock settico, 192 sono stati randomizzati per avere o meno CPFA aggiunto alla cura standard. Il CPFA doveva essere eseguito giornalmente per 5 giorni, della durata di almeno 10 ore al giorno. Lo studio è stato interrotto perché quasi il 50% dei pazienti non ha potuto completare il trattamento per motivi tecnici (principalmente coagulazione). Lo studio ha osservato che i pazienti con la più alta quantità di plasma trattato sembravano avere un vantaggio in termini di sopravvivenza. La tecnica ha subito ulteriori modifiche per migliorare gli aspetti tecnici e l'anticoagulazione ed è ora in corso una nuova sperimentazione con un'alta dose di plasma > 0,18 litri/kg/giorno.

Per quanto riguarda la rimozione della tossina epatica essa dipende dalla capacità del sistema di detossificazione di estrarre le tossine legate all'albumina mediante adsorbimento. L'adsorbimento consiste nel consolidamento sulla superficie di un materiale solido di molecole galleggianti in un fluido dopo aver accostato il fluido al solido. Il consolidamento è dovuto a legami deboli come nel caso di Van der Waals e legami idrofobici. La selettività dell'adsorbimento si verifica quando le molecole di albumina passano facilmente attraverso l'assorbente mentre l'assorbente attira le tossine trasportate dall'albumina nei pori dell'assorbente. Le tossine epatiche sono spesso idrofobiche e con peso molecolare < 1.000 dalton (bilirubina = 406 dalton, acido colico = 283 dalton, acido chenodesossicolico = 272 dalton). La struttura dell'albumina consiste in 3 domini, che consentono un trasporto proteico multi-legante. Per quanto riguarda la bilirubina, il suo legame proteico è un meccanismo fisiologico di protezione per prevenire la diffusione e la tossicità della bilirubina libera nei tessuti umani. La quantità di produzione di bilirubina è di circa 300 gr/giorno. La molecola più strettamente legata all'albumina è la bilirubina non coniugata: la quantità di bilirubina non coniugata non legata all'albumina è < 0,1%. La bilirubina non coniugata è attualmente considerata come bilirubina "indiretta" perché dà una reazione indiretta con i reagenti diazo standard. Anche la bilirubina coniugata è legata all'albumina ma con un'affinità ridotta. Il legame albumina-bilirubina avviene per mezzo di forze covalenti o non covalenti. I 2 siti di legame della bilirubina sull'albumina mostrano una diversa costante di associazione (Ka). Il sito primario ha un'elevata affinità, la sua Ka è di 55-68 micromol/L e può legare solo 1 mole di bilirubina. Il sito secondario ha una bassa affinità, la sua Ka è 4,4-5,0 micromol/L e può legare più di 1 mole di bilirubina. È necessario uno spazio compreso tra 20 e 50 ångström tra l'albumina e l'assorbente per spostare la bilirubina dall'albumina all'assorbente.

L'efficacia del CPFA sull'adsorbimento della bilirubina si basa su matrici di copolimero polistirene-divinilbenzene idrofobo della cartuccia di resina che hanno dimensioni medie dei pori di 30 nanometri. Danno et al. riportato che il copolimero idrofobo polistirene-divinilbenzene della cartuccia di resina CPFA (copolimero di tipo B: diametro medio 128 micron, dimensione dei pori 30 nanometri e area superficiale di 700 m2/gr di resina) lega una quantità maggiore di bilirubina rispetto alla quantità di bilirubina legata con il altri tipi di matrici di copolimero polistirene-divinilbenzene testate (copolimero di tipo A: diametro medio 120 micron, dimensione dei pori 15 nanometri e area superficiale di 900 m2/gr di resina; copolimero di tipo C: diametro medio 37 micron, dimensione dei pori 100 nanometri e area superficiale di 200 mq/gr di resina).

Pochi autori hanno valutato in vivo la capacità di adsorbimento della bilirubina della resina stirenica neutra del CPFA. Caroleo et al. riportato il primo caso di rimozione delle tossine epatiche mediante CPFA in un paziente affetto da insufficienza epatica acuta da shock cardiogeno. Maggi et al. riportato 2 ulteriori casi in cui è stata ottenuta la rimozione della bilirubina in 2 pazienti con funzionalità del trapianto ritardata dopo il trapianto di fegato. I pazienti hanno raggiunto una riduzione della bilirubina del 40% dopo 3 trattamenti con CPFA della durata di 3 ore ciascuno.