RAMucirumab in Kombination mit TAS102 vs. TAS102 allein bei Chemotherapie-refraktären metastasierten Darmkrebspatienten (RAMTAS)

Einschlusskriterien:

1. Metastasierendes und inoperables Kolorektalkarzinom, bei dem/dem eine Progression aufgetreten ist oder das/die Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, anti-angiogene Therapien (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib oder Ramucirumab) und, falls angezeigt, Anti-EGFR-Antikörper nicht vertragen, abgelehnt oder Kontraindikationen haben (Cetuximab oder Panitumumab).

   Als Intoleranz wird ein dauerhaftes Absetzen der jeweiligen Behandlung aufgrund von Toxizität bezeichnet

2. Unterzeichnete Einverständniserklärung vor Beginn des spezifischen Protokollverfahrens
3. Histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose eines Adenokarzinoms des Kolons oder Rektums
4. Vorhandensein mindestens einer messbaren Krankheitsstelle gemäß RECIST 1.1-Kriterien
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistung 0-1
6. Bekannter RAS- und BRAF-V600E-Mutationsstatus
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

8. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktionsparameter:

   1. Leukozyten ≥3000/mm³, Blutplättchen ≥100.000/mm³, Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μl, Hämoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/l)
   2. Angemessene Gerinnungsfunktion gemäß International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (Obergrenze des Normalwerts) (sofern keine Antikoagulationstherapie erhalten wird). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben
   3. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Urinsammlung) ≥ 40 ml/Minute (d. h., wenn Serum-Kreatinin > 1,5-mal die ULN ist, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance muss durchgeführt werden)
   4. Proteingehalt im Urin ≤1+ auf Teststreifen oder Routineurinanalyse (UA; wenn Urinteststreifen oder Routineanalyse ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein nachgewiesen werden
   5. Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, AST und ALT ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts, ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen, alkalische Phosphatase ≤ 6 x Obergrenze des Normalwerts
9. Der Patient ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten
10. Weibliche und männliche Patienten ≥18. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 7 Monate nach Beendigung der Ramucirumab-Behandlung eine angemessene Verhütung anzuwenden (angemessene Verhütung ist definiert als chirurgische Sterilisation (z ). Frauen, die eine hormonelle Verhütungsmethode anwenden, sollten eine zusätzliche Barrieremethode wie Spirale, Kondom für Mann oder Frau mit spermizidem Gel, Diaphragma, Schwamm, Portiokappe) verwenden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben (es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hinweisen. Daher werden Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.)

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ramucirumab oder TAS102
2. Andere bekannte Kontraindikationen gegen Ramucirumab, TAS102 oder andere antiangiogenen Therapien
3. Vorherige Therapie mit TAS102
4. Arzneimittelbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei einer Vorbehandlung mit antiangiogenen Arzneimitteln, die ein dauerhaftes Absetzen erfordern würden und eine erneute Herausforderung mit der gleichen Arzneimittelklasse (d. h. Ramucirumab) wie nicht kontrollierbarer schwerer Bluthochdruck oder thromboembolische Ereignisse
5. Jede antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen (42 Tage für Mitomycin c) vor Beginn der Therapie.
6. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie im Rahmen dieser Studie oder kleinerer chirurgischer Eingriff/Platzierung eines subkutanen venösen Zugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll.
7. Symptomatische Hirnmetastasen

8. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung

   • NYHA>II°, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
   • Bekannter klinisch signifikanter Herzklappenfehler
   • Unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck (>160 mmHg systolisch oder >100 mmHg diastolisch für >4 Wochen) trotz medizinischer Standardbehandlung
   • Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
   • Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT), symptomatischer Lungenembolie (LE) oder jeder anderen signifikanten Thromboembolie (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen) während der 3 Monate vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
9. Aktive klinisch schwerwiegende Infektionen (> Grad 2 NCI-CTC Version 4.0)
10. Chronisch entzündliche Darmerkrankung
11. Vorgeschichte einer unkontrollierten HIV-Infektion oder chronischen Hepatitis B oder C
12. Patienten mit Anzeichen einer Blutungsdiathese
13. GI-Blutungen Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
14. Erhalten einer chronischen Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin (einmal tägliche Aspirinanwendung (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt), nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel
15. Gastrointestinale Perforation oder Fisteln in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten oder Risikofaktoren für eine Perforation
16. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
17. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer nicht kurativ behandelter bösartiger Erkrankungen und ohne Anzeichen einer Erkrankung seit mehr als 5 Jahren, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Blase oder Prostatakrebs mit niedrigem/mittlerem Risiko (Gleason Score ≤7) mit normalen PSA-Werten
18. Jeder Zustand, der die Sicherheit des Patienten und seine Einhaltung der Studie gefährden könnte
19. Medizinische, psychische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können

20. Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder Aszites.

    Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert

21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Behandlung oder Erhalt einer Prüfmedikamententherapie im Zeitraum von 30 Tagen vor Aufnahme und während der Studie
22. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Frauen, die innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsende schwanger werden möchten
23. Patienten in einer geschlossenen Einrichtung aufgrund einer behördlichen oder gerichtlichen Entscheidung (AMG § 40, Abs. 1 Nr. 4)
24. Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung