RAMucyrumab w skojarzeniu z TAS102 w porównaniu z samym TAS102 w chemioterapii u pacjentów z opornym na leczenie przerzutowym rakiem jelita grubego (RAMTAS)

Kryteria przyjęcia:

1. Rak jelita grubego z przerzutami i nieoperacyjny, u którego nastąpiła progresja po lub po lub nietolerancja, odmowa lub przeciwwskazania do: fluoropirymidyn, oksaliplatyny, irynotekanu, terapii antyangiogennych (bewacyzumab, aflibercept, regorafenib lub ramucyrumab) oraz, jeśli istnieją wskazania, przeciwciała anty-EGFR (cetuksymab lub panitumumab).

   Nietolerancja jest zdefiniowana jako trwałe przerwanie odpowiedniego leczenia wynikające z toksyczności

2. Podpisana świadoma zgoda przed rozpoczęciem określonej procedury protokołowej
3. Histologicznie lub cytologicznie udokumentowane rozpoznanie gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy
4. Obecność co najmniej jednego mierzalnego ogniska choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
5. Wyniki ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
6. Znany status mutacji RAS i BRAF V600E
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

8. Odpowiednie parametry hematologiczne, czynnościowe wątroby i nerek:

   1. Leukocyty ≥3000/mm³, płytki krwi ≥100 000/mm³, liczba neutrofili (ANC) ≥1500/μl, hemoglobina ≥9 g/dl (5,58 mmol/l)
   2. Odpowiednia funkcja krzepnięcia określona przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤5 sekund powyżej GGN (górna granica normy) (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący warfarynę/fenprokumon muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową i osiągnąć stabilny profil krzepnięcia przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem
   3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy lub klirens kreatyniny (mierzony poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu) ≥40 ml/minutę (to znaczy, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest >1,5 razy większe od GGN, 24-godzinna zbiórka moczu w celu obliczenia klirensu kreatyniny należy wykonać)
   4. Białko w moczu ≤1+ w teście paskowym lub rutynowym badaniu moczu (UA; jeśli test paskowy lub rutynowa analiza moczu wynosi ≥2+, należy wykazać 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka
   5. Bilirubina ≤1,5 ​​x górna granica normy, AspAT i ALT ≤3,0 x górna granica normy, ≤5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby, fosfataza alkaliczna ≤6 x górna granica normy
9. Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu badania
10. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku ≥18 lat. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie badania i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia ramucyrumabem (właściwa antykoncepcja to sterylizacja chirurgiczna (np. obustronne podwiązanie jajowodów, wazektomia) lub antykoncepcja hormonalna (wszczep, plaster, ). Kobiety stosujące hormonalną metodę antykoncepcji powinny stosować dodatkową metodę mechaniczną, taką jak wkładka domaciczna, prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet z żelem plemnikobójczym, diafragma, gąbka, kapturek naszyjkowy). Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania (Brak danych wskazujących na szczególny rozkład płci. W związku z tym pacjenci będą włączani do badania niezależnie od płci).

Kryteria wyłączenia:

1. Znana nadwrażliwość na ramucyrumab lub TAS102
2. Inne znane przeciwwskazania do stosowania ramucyrumabu, TAS102 lub innych terapii antyangiogennych
3. Wcześniejsza terapia z TAS102
4. Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z lekiem po wstępnym leczeniu lekami antyangiogennymi, które wymagałyby trwałego odstawienia i nie pozwalałyby na ponowne zastosowanie tej samej grupy leków (tj. ramucyrumab), takie jak niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
5. Jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe, w tym napromienianie, w ciągu 14 dni (42 dni dla mitomycyny c) przed rozpoczęciem leczenia.
6. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii w ramach tego badania lub drobna operacja/umieszczenie urządzenia do podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką protokołu terapii. Pacjent ma planowaną lub zaplanowaną poważną operację do wykonania w trakcie badania klinicznego.
7. Objawowe przerzuty do mózgu

8. Klinicznie istotna choroba układu krążenia

   • NYHA>II°, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
   • Znana klinicznie istotna wada zastawkowa
   • Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie (>160 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe przez >4 tygodnie) pomimo standardowego postępowania medycznego
   • Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dławica piersiowa, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia
   • Historia zakrzepicy żył głębokich (DVT), objawowej zatorowości płucnej (PE) lub jakiejkolwiek innej istotnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za „istotne”) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia
9. Czynne, ciężkie klinicznie zakażenia (> stopnia 2 wg NCI-CTC wersja 4.0)
10. Przewlekła choroba zapalna jelit
11. Historia niekontrolowanego zakażenia wirusem HIV lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
12. Pacjenci z objawami skazy krwotocznej
13. Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia
14. Przewlekłe leczenie przeciwpłytkowe, w tym aspiryna (dozwolone jest stosowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dzień)), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym ibuprofen, naproksen i inne), dipirydamol lub klopidogrel lub podobne leki
15. Historia perforacji lub przetok żołądkowo-jelitowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub czynniki ryzyka perforacji
16. Poważna lub niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem
17. Występowanie w przeszłości lub obecnie innych nowotworów złośliwych nieleczonych i bez objawów choroby od ponad 5 lat, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego skóry i raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego lub raka gruczołu krokowego niskiego/średniego ryzyka (Gleason wynik ≤7) z prawidłowym poziomem PSA
18. Każdy stan, który mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i jego zgodności z badaniem
19. Warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział w badaniu

20. Marskość na poziomie Child-Pugh B (lub gorzej) lub marskość wątroby (dowolnego stopnia) oraz encefalopatia wątrobowa lub wodobrzusze w wywiadzie.

    Klinicznie znaczące wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające zastosowania leków moczopędnych lub paracentezy

21. Uczestnictwo w trakcie leczenia w innym badaniu klinicznym lub otrzymanie eksperymentalnej terapii lekowej w okresie 30 dni przed włączeniem i w trakcie badania
22. Pacjentka w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w ciągu 7 miesięcy po zakończeniu leczenia
23. Pacjenci w zakładzie zamkniętym na podstawie decyzji organu lub sądu (AMG § 40, Abs. 1 nr 4)
24. Jakiekolwiek inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, w tym napromienianie