RAMucirumab i kombination med TAS102 vs. TAS102 alene i kemoterapi refraktær metastatisk kolorektal cancerpatienter (RAMTAS)

Inklusionskriterier:

1. Metastatisk og inoperabel, kolorektal cancer, som er udviklet på/efter, eller ikke tolererede, nægtede eller har kontraindikationer til: fluoropyrimidiner, oxaliplatin, irinotecan, anti-angiogene behandlinger (bevacizumab, aflibercept, regorafenib eller ramucirumab) og hvis indicerede antistoffer mod EGFR (cetuximab eller panitumumab).

   Intolerance er defineret som en permanent seponering af den respektive behandling som følge af toksicitet

2. Underskrevet informeret samtykke før start af specifik protokolprocedure
3. Histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af adenokarcinom i colon eller rektum
4. Tilstedeværelse af mindst ét ​​målbart sygdomssted efter RECIST 1.1-kriterier
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstation 0-1
6. Kendt RAS og BRAF V600E mutationsstatus
7. Forventet levetid på mindst 3 måneder

8. Tilstrækkelige hæmatologiske, lever- og nyrefunktionsparametre:

   1. Leukocytter ≥3000/mm³, blodplader ≥100.000/mm³, neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL, hæmoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
   2. Tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret ved International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en partiel tromboplastintid (PTT) ≤5 sekunder over ULN (øvre grænse for normal) (medmindre du modtager antikoaguleringsterapi). Patienter, der får warfarin/phenprocoumon, skal skifte til lavmolekylært heparin og have opnået en stabil koagulationsprofil før første dosis af protokolbehandling
   3. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre grænse for normal eller kreatininclearance (målt via 24-timers urinopsamling) ≥40 mL/minut (det vil sige, hvis serumkreatinin er >1,5 gange ULN, en 24-timers urinopsamling for at beregne kreatininclearance skal udføres)
   4. Urinprotein ≤1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse (UA; hvis urinpind eller rutineanalyse er ≥2+, skal en 24-timers urinopsamling for protein demonstrere
   5. Bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse, ASAT og ALT ≤3,0 x øvre normalgrænse, ≤5xULN hvis levermetastaser er til stede, alkalisk fosfatase ≤6 x øvre normalgrænse
9. Patienten er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesprotokollen
10. Kvindelige og mandlige patienter ≥18. Patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsen og i 7 måneder efter afslutningen af ​​ramucirumab-behandlingen (passende prævention er defineret som kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal ligering, vasektomi) eller hormonprævention (implanterbar, plaster, oral ). Kvinder, der bruger en hormonal præventionsmetode, bør bruge en ekstra barrieremetode som spiral, mandlig eller kvindelig kondom med sæddræbende gel, mellemgulv, svamp, cervikal hætte). Kvindelige patienter med den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før studiestart (Der er ingen data, der indikerer en særlig kønsfordeling. Derfor vil patienter blive optaget i undersøgelsen kønsuafhængigt.)

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for ramucirumab eller TAS102
2. Andre kendte kontraindikationer mod ramucirumab, TAS102 eller andre anti-angiogene terapier
3. Forudgående terapi med TAS102
4. Lægemiddelrelaterede alvorlige bivirkninger efter forbehandling med antiangiogene lægemidler, som ville kræve permanent seponering og ikke tillade genudfordring med samme klasse af lægemidler (dvs. ramucirumab), såsom ukontrollerbar svær hypertension eller tromboemboliske hændelser
5. Enhver antineoplastisk behandling inklusive bestråling inden for 14 dage (42 dage for mitomycin c) før påbegyndelse af behandlingen.
6. Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse, eller mindre operation/placering af subkutan venøs adgangsanordning inden for 7 dage før første dosis af protokolbehandling. Patienten har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.
7. Symptomatisk hjernemetastase

8. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom

   • NYHA>II°, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart
   • Kendt klinisk signifikant valvulær defekt
   • Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>160 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk i >4 uger) trods standard medicinsk behandling
   • Eventuelle arterielle tromboemboliske hændelser, inklusive men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling
   • Anamnese med dyb venetrombose (DVT), symptomatisk lungeemboli (PE) eller enhver anden signifikant tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose betragtes ikke som "signifikant") i løbet af de 3 måneder forud for første dosis af protokolbehandling
9. Aktive klinisk alvorlige infektioner (> grad 2 NCI-CTC version 4.0)
10. Kronisk inflammatorisk tarmsygdom
11. Anamnese med ukontrolleret HIV-infektion eller kronisk hepatitis B eller C
12. Patienter med tegn på blødende diatese
13. Grad 3-4 GI-blødning inden for 3 måneder før første dosis af protokolbehandling
14. Modtagelse af kronisk antitrombocytbehandling, inklusive aspirin (en gang daglig brug af aspirin (maksimal dosis 325 mg/dag) er tilladt), ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (inklusive ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller clopidogrel eller lignende midler
15. Anamnese med gastrointestinal perforation eller fistler inden for de seneste 6 måneder eller risikofaktorer for perforation
16. Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling
17. Tidligere eller nuværende historie med andre maligne sygdomme, der ikke er behandlet kurativt og uden tegn på sygdom i mere end 5 år, undtagen kurativt behandlet basalcellekarcinom i huden og in situ carcinom i livmoderhalsen eller blæren, eller lav/mellem risiko prostatacancer (Gleason score ≤7) med normale PSA-niveauer
18. Enhver tilstand, der kan bringe patientens sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare
19. Medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre deltagelsen i undersøgelsen

20. Skrumpelever på et niveau af Child-Pugh B (eller værre) eller skrumpelever (enhver grad) og en historie med hepatisk encefalopati eller ascites.

    Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra cirrhose, der kræver diuretika eller paracentese

21. Deltagelse under behandling i et andet klinisk studie eller modtog afprøvende lægemiddelbehandling i perioden 30 dage før inklusion og under undersøgelsen
22. Forsøgspersonen er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid inden for 7 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen
23. Patienter i lukket institution efter myndigheds- eller domstolsafgørelse (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4)
24. Enhver anden samtidig antineoplastisk behandling inklusive bestråling