RAMucirumab v kombinaci s TAS102 vs. TAS102 samotný u pacientů s refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem chemoterapie (RAMTAS)

Kritéria pro zařazení:

1. Metastatický a neoperabilní kolorektální karcinom, který progredoval při/po nebo netoleroval, odmítl nebo má kontraindikace: fluoropyrimidiny, oxaliplatinu, irinotekan, antiangiogenní terapie (bevacizumab, aflibercept, regorafenib nebo ramucirumab) a pokud jsou indikovány protilátky proti EGFR (cetuximab nebo panitumumab).

   Intolerance je definována jako trvalé přerušení příslušné léčby v důsledku toxicity

2. Podepsaný informovaný souhlas před zahájením specifické procedury protokolu
3. Histologicky nebo cytologicky doložená diagnóza adenokarcinomu tlustého střeva nebo konečníku
4. Přítomnost alespoň jednoho měřitelného místa onemocnění podle kritérií RECIST 1.1
5. Výkon ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
6. Známý mutační stav RAS a BRAF V600E
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

8. Adekvátní hematologické, jaterní a renální parametry:

   1. Leukocyty ≥3000/mm³, krevní destičky ≥100 000/mm³, počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL, hemoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/L)
   2. Adekvátní koagulační funkce definovaná Mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) ≤ 5 sekund nad ULN (horní hranice normálu) (pokud nepodstupujete antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin/fenprokumon musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a před první dávkou protokolární terapie dosáhli stabilního koagulačního profilu
   3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normální hodnoty nebo clearance kreatininu (měřeno prostřednictvím 24hodinového sběru moči) ≥ 40 ml/min (tj. pokud je sérový kreatinin > 1,5násobek ULN, 24hodinový sběr moči pro výpočet clearance kreatininu musí být provedeno)
   4. Protein v moči ≤1+ na měrce nebo rutinní analýze moči (UA; pokud je močová měrka nebo rutinní analýza ≥2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat
   5. Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy, AST a ALT ≤ 3,0 x horní hranice normy, ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech, alkalická fosfatáza ≤ 6 x horní hranice normy
9. Pacient schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie
10. Pacienti ženy a muži ≥18. Pacientky v reprodukčním věku musí být ochotny používat adekvátní antikoncepci během studie a po dobu 7 měsíců po ukončení léčby ramucirumabem (vhodná antikoncepce je definována jako chirurgická sterilizace (např. ). Ženy, které používají metodu hormonální antikoncepce, by měly používat další bariérovou metodu, jako je IUD, mužský nebo ženský kondom se spermicidním gelem, membránou, houbou, cervikálním uzávěrem). Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením studie (Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení pohlaví. Proto budou pacienti zařazeni do studie nezávisle na pohlaví.)

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na ramucirumab nebo TAS102
2. Další známé kontraindikace proti ramucirumabu, TAS102 nebo jiné antiangiogenní terapii
3. Předchozí terapie s TAS102
4. Závažné nežádoucí příhody související s lékem po předchozí léčbě antiangiogenními léky, které by vyžadovaly trvalé přerušení a neumožňovaly opětovné podání stejné skupiny léků (tj. ramucirumab), jako je nekontrolovatelná těžká hypertenze nebo tromboembolické příhody
5. Jakákoli antineoplastická léčba včetně ozařování během 14 dnů (42 dnů u mitomycinu c) před zahájením léčby.
6. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení terapie v rámci této studie nebo menší chirurgický zákrok/umístění zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před první dávkou protokolární terapie. Pacient má plánovaný nebo plánovaný velký chirurgický výkon, který má být proveden v průběhu klinické studie.
7. Symptomatická metastáza v mozku

8. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění

   • NYHA>II°, infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie
   • Známý klinicky významný defekt chlopně
   • Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze (>160 mmHg systolický nebo >100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči
   • Jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie
   • Hluboká žilní trombóza (DVT), symptomatická plicní embolie (PE) nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus v anamnéze (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za „významné“) během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie
9. Aktivní klinicky závažné infekce (> stupeň 2 NCI-CTC verze 4.0)
10. Chronické zánětlivé onemocnění střev
11. Anamnéza nekontrolované infekce HIV nebo chronické hepatitidy B nebo C
12. Pacienti s prokázanou krvácivou diatézou
13. GI krvácení stupně 3-4 během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie
14. Chronická protidestičková léčba, včetně aspirinu (je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den), nesteroidních protizánětlivých léků (včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek
15. Anamnéza gastrointestinální perforace nebo píštěle za posledních 6 měsíců nebo rizikové faktory perforace
16. Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie
17. Minulá nebo současná anamnéza jiných zhoubných nádorů neléčených a bez známek onemocnění po dobu delší než 5 let, s výjimkou kurativního léčeného bazaliomu kůže a in situ karcinomu děložního čípku nebo močového měchýře nebo rakoviny prostaty s nízkým/středním rizikem (Gleason skóre ≤7) s normálními hladinami PSA
18. Jakýkoli stav, který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a jeho dodržování studie
19. Zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast ve studii

20. Cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší) nebo cirhóza (jakéhokoli stupně) a anamnéza jaterní encefalopatie nebo ascitu.

    Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu

21. Účast na léčbě v jiné klinické studii nebo dostávala hodnocenou lékovou terapii v období 30 dnů před zařazením a během studie
22. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo plánuje otěhotnět do 7 měsíců po ukončení léčby
23. Pacienti v uzavřeném ústavu na základě rozhodnutí úřadu nebo soudu (AMG § 40, Abs. 1 č. 4)
24. Jakákoli jiná souběžná antineoplastická léčba včetně ozařování