化学療法抵抗性の転移性結腸直腸癌患者におけるTAS102とTAS102単独との併用におけるRAMucirumab (RAMTAS)

包含基準:

1. フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、抗血管新生療法（ベバシズマブ、アフリベルセプト、レゴラフェニブまたはラムシルマブ）および抗EGFR抗体が示されている場合、抗EGFR抗体（セツキシマブまたはパニツムマブ）。

   不耐症は、毒性に起因するそれぞれの治療の永久的な中止として定義されます

2. -特定のプロトコル手順の開始前に署名されたインフォームドコンセント
3. -結腸または直腸の腺癌の組織学的または細胞学的に記録された診断
4. -RECIST 1.1基準に従った少なくとも1つの測定可能な疾患部位の存在
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) パフォーマンス 0-1
6. 既知の RAS および BRAF V600E 変異状態
7. 少なくとも3か月の平均余命

8. 適切な血液学的、肝および腎機能パラメータ:

   1. 白血球 ≥3000/mm³、血小板 ≥100,000/mm³、好中球数 (ANC) ≥1500/μL、ヘモグロビン ≥9 g/dL (5.58 mmol/L)
   2. -国際正規化比（INR）≤1.5で定義された適切な凝固機能、および部分トロンボプラスチン時間（PTT）がULN（正常の上限）を5秒超える（抗凝固療法を受けていない場合）。 ワルファリン/フェンプロクモンを投与されている患者は、低分子量ヘパリンに切り替える必要があり、プロトコル療法の初回投与前に安定した凝固プロファイルを達成している必要があります
   3. 血清クレアチニン≤1.5 x 正常またはクレアチニンクリアランスの上限 (24 時間尿収集で測定) ≥40 mL/分 (つまり、血清クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合、クレアチニンクリアランスを計算するための 24 時間尿収集実行する必要があります)
   4. 尿検査紙または定期的な尿検査で尿タンパク≤1+（UA;尿検査紙または定期的な尿検査が2+以上の場合、24時間の尿検査でタンパク質が証明されなければならない
   5. ビリルビン≤1.5 x 正常上限、AST および ALT ≤3.0 x 正常上限、肝転移がある場合は≤5xULN、アルカリホスファターゼ≤6 x 正常上限
9. -書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究プロトコルを遵守する能力と意思のある患者
10. 18歳以上の女性および男性患者。 -生殖年齢の患者は、研究中およびラムシルマブ治療の終了後7か月間、適切な避妊を喜んで使用する必要があります（適切な避妊は、外科的滅菌として定義されます（例、両側卵管結紮、精管切除）またはホルモン避妊（埋め込み型、パッチ、経口） ）。 ホルモン避妊法を使用する女性は、IUD、殺精子ジェル、ダイヤフラム、スポンジ、子宮頸部キャップを備えた男性または女性用コンドームなどの追加のバリア方法を使用する必要があります。 出産の可能性のある女性患者は、研究開始前の7日以内に妊娠検査で陰性である必要があります（特別な性別分布を示すデータはありません. したがって、患者は性別に関係なく研究に登録されます。)

除外基準:

1. -ラムシルマブまたはTAS102に対する既知の過敏症
2. ラムシルマブ、TAS102、またはその他の抗血管新生療法に対するその他の既知の禁忌
3. TAS102による前治療
4. 抗血管新生薬による前治療による薬物関連の重篤な有害事象は、永久的な中止を必要とし、同じクラスの薬による再投与を許可しません (すなわち、 制御不能な重度の高血圧や血栓塞栓症などの
5. -治療開始前の14日以内（マイトマイシンcの場合は42日）の放射線照射を含む抗腫瘍治療。
6. -この研究内で治療を開始してから4週間以内の大手術、またはプロトコル療法の初回投与前7日以内の小手術/皮下静脈アクセス装置の配置。 -患者は、臨床試験の過程で実施される選択的または計画された主要な手術を受けています。
7. 症候性脳転移

8. 臨床的に重要な心血管疾患

   • -NYHA> II°、研究登録前6か月以内の心筋梗塞
   • -既知の臨床的に重要な弁欠損症
   • 標準的な医学的管理にもかかわらず、コントロールされていない、またはコントロールが不十分な高血圧（収縮期160mmHg以上または拡張期100mmHg以上が4週間以上）
   • -心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳血管障害、または不安定狭心症を含むがこれらに限定されない動脈血栓塞栓性イベント、プロトコル療法の初回投与前6か月以内
   • -深部静脈血栓症（DVT）、症候性肺塞栓症（PE）、またはその他の重大な血栓塞栓症の病歴（静脈ポートまたはカテーテル血栓症または表在静脈血栓症は「重大」とは見なされません）プロトコル療法の初回投与前の3か月間
9. -アクティブな臨床的に深刻な感染症（>グレード2 NCI-CTCバージョン4.0）
10. 慢性炎症性腸疾患
11. -制御されていないHIV感染または慢性B型またはC型肝炎の病歴
12. -出血素因の証拠がある患者
13. -プロトコル療法の初回投与前3か月以内のグレード3〜4の消化管出血
14. アスピリン（1日1回のアスピリンの使用（最大用量325 mg /日）が許可されている）、非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセンなどを含む）、ジピリダモールまたはクロピドグレル、または類似の薬剤を含む慢性的な抗血小板療法を受けている
15. -過去6か月間の消化管穿孔または瘻孔の病歴または穿孔の危険因子
16. -プロトコル療法の初回投与前28日以内の重篤または治癒しない創傷、潰瘍、または骨折
17. -治癒的に治療されず、5年以上病気の証拠がない他の悪性腫瘍の過去または現在の病歴、根治的に治療された皮膚の基底細胞癌および子宮頸部または膀胱の上皮内癌、または低/中リスクの前立腺癌（グリーソンスコア≦7) PSA値が正常な場合
18. -患者の安全と研究のコンプライアンスを危険にさらす可能性のある状態
19. -研究への参加を妨げる可能性のある医学的、心理的、または社会的状態

20. Child-Pugh Bレベル（またはそれ以上）の肝硬変または肝硬変（任意の程度）および肝性脳症または腹水の病歴。

    臨床的に意味のある腹水は、利尿薬または穿刺を必要とする肝硬変からの腹水として定義されます

21. -別の臨床研究への治療中の参加、または治験薬治療を受けた 組み入れの30日前および研究中の期間
22. -妊娠中または授乳中、または治療終了後7か月以内に妊娠する予定の被験者
23. -当局または裁判所の決定による閉鎖施設の患者（AMG § 40、Abs。1 No. 4）
24. 放射線照射を含むその他の同時抗腫瘍治療