RAMucirumab em combinação com TAS102 vs. TAS102 isoladamente em pacientes com câncer colorretal metastático refratário à quimioterapia (RAMTAS)
Um estudo de Fase III de RAMucirumab em combinação com monoterapia com TAS102 vs. TAS102 em pacientes com câncer colorretal metastático refratário à quimioterapia
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo intervencional, prospectivo, randomizado (1:1), controlado, aberto, multicêntrico de fase IIb em pacientes com câncer colorretal metastático avançado. O escopo do estudo é avaliar a sobrevida global de qualquer regime e avaliar a segurança e a tolerabilidade.
Pacientes com câncer colorretal metastático avançado e inoperável que progrediram em/após ou não toleraram: fluoropirimidinas, oxaliplatina, irinotecano, terapias antiangiogênicas (bevacizumab, aflibercept, regorafenib ou ramucirumab) e quando indicado anti-EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico ) anticorpos (cetuximab ou panitumumab) serão incluídos neste estudo.
Os pacientes serão estratificados pela duração da terapia antiangiogênica anterior ≥ ou
Duas análises de segurança provisórias serão realizadas quando 10 e 40 pacientes estiverem totalmente documentados no braço A após receberem 2 ciclos (um ciclo de 4 semanas compreende ramucirumab 8mg/kg administrado em d1 e d15 e TAS102 35mg/m2 p.o. duas vezes ao dia administrado em d1- 5 e d8-12). A análise será revisada pelo investigador coordenador principal (Prof. Dr. Kasper) e membros do comitê diretivo e, em seguida, pelo conselho de monitoramento de segurança de dados. Não está prevista a interrupção do recrutamento para as análises de segurança provisórias.
Grupo A (ramucirumab/TAS102) Os doentes aleatorizados para o grupo A receberão ramucirumab 8 mg/kg iv durante 60 min em d1+15, q4w e TAS102 35mg/m2 p.o. duas vezes ao dia (BID) d1-5 e 8-12, q4w até progressão ou intolerância ou conclusão de 6 ciclos.
Braço B (TAS102) Os pacientes randomizados para o braço B receberão TAS102 35mg/m2 p.o. duas vezes ao dia (BID) d1-5 e 8-12, q4w até progressão, intolerância ou conclusão de 6 ciclos.
Em ambos os braços, as avaliações do tumor (CT ou MRI) são realizadas antes da inscrição/randomização e depois a cada 8 semanas (a cada 2º ciclo) durante a terapia e a cada 12 semanas durante o acompanhamento até a progressão/recaída, morte ou final do acompanhamento. Uma mudança de TC para RM no período de acompanhamento é possível a qualquer momento.
Durante o tratamento, serão realizadas visitas clínicas (contagem de células sanguíneas, detecção de toxicidade) antes de cada dose de tratamento de ramucirumab ou a cada duas semanas no braço B ou se o ramucirumab foi descontinuado no braço A. A segurança de TAS102 +/- ramucirumab será monitorada continuamente pelo monitoramento cuidadoso de todos os eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs) relatados. A cada 4 semanas durante a terapia, a qualidade de vida (QoL) será avaliada usando o Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer-C30 (EORTC-QLQ-C30) e a versão de 5 níveis do EuroQol 5 dimensões (EQ-5D -5L).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Amberg, Alemanha, 922241
- MVZ Gesundheitszentrum St. Marien GmbH
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Bad Saarow, Alemanha, 15526
- HELIOS Klinikum Bad Saarow
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Berlin, Alemanha, 10115
- Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte
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Berlin, Alemanha, 13347
- MVZ Seestrasse
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Dortmund, Alemanha, 44137
- St.-Johannes-Hospital
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Düsseldorf, Alemanha, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
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Essen, Alemanha, 45147
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt, Alemanha, 60488
- Krankenhaus Nordwest GmbH
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Hamburg, Alemanha, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Hamburg, Alemanha, 22307
- Asklepios Klinik Hamburg Barmbek
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Hannover, Alemanha, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Herne, Alemanha, 44625
- Marien Hospital Herne
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Karlsruhe, Alemanha, 76137
- Vincentius-Diakonissen-Kliniken gAG
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Leipzig, Alemanha, 04103
- Universitatsklinikum Leipzig
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Ludwigsburg, Alemanha, 71640
- Klinikum Ludwigsburg
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Mannheim, Alemanha, 68167
- Tagestherapiezentrum am ITM Universitätsmedizin Mannheim
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Minden, Alemanha, 32429
- Johannes Wesling Klinikum Minden
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Mönchengladbach, Alemanha, 41063
- Kliniken Maria Hilf GmbH
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München, Alemanha, 81377
- Klinikum der Universität München-Großhadern
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Münster, Alemanha, 48149
- Unversitätsklinikum Münster
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Nürnberg, Alemanha, 90419
- Klinikum Nürnberg
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Ravensburg, Alemanha, 88212
- Studienzentrum Onkologie Ravensburg
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Schkeuditz, Alemanha, 04435
- Medcenter Nordsachsen
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Schweinfurt, Alemanha, 97422
- Leopoldina Krankenhaus
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Stade, Alemanha, 21680
- MVZ Klinik Dr. Hancken GmbH
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Ulm, Alemanha, 89081
- Universitätsklinikum Ulm
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Wilhelmshaven, Alemanha, 26389
- Klinikum Wilhelmshaven
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Würselen, Alemanha, 52146
- Hämatologisch-onkologische Praxis
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Câncer colorretal metastático e inoperável que progrediu em/após, ou não tolerou, recusou ou tem contraindicações para: fluoropirimidinas, oxaliplatina, irinotecano, terapias antiangiogênicas (bevacizumabe, aflibercept, regorafenibe ou ramucirumabe) e, se indicado, anticorpos anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe).
A intolerância é definida como uma descontinuação permanente do respectivo tratamento resultante de toxicidade
- Consentimento informado assinado antes do início do procedimento de protocolo específico
- Diagnóstico histologicamente ou citologicamente documentado de adenocarcinoma do cólon ou reto
- Presença de pelo menos um local mensurável da doença seguindo os critérios RECIST 1.1
- ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) desempenho 0-1
- Status mutacional RAS e BRAF V600E conhecido
- Esperança de vida de pelo menos 3 meses
Parâmetros hematológicos, hepáticos e renais adequados:
- Leucócitos ≥3000/mm³, plaquetas ≥100.000/mm³, contagem de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL, hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
- Função de coagulação adequada conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤5 segundos acima do LSN (limite superior do normal) (a menos que receba terapia anticoagulante). Os pacientes que recebem varfarina/fenprocumon devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e atingiram um perfil de coagulação estável antes da primeira dose da terapia de protocolo
- Creatinina sérica ≤1,5 x limite superior do normal ou depuração de creatinina (medida por meio de coleta de urina de 24 horas) ≥40 mL/minuto (ou seja, se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, coleta de urina de 24 horas para calcular a depuração de creatinina deve ser executado)
- Proteína urinária ≤1+ na vareta ou exame de urina de rotina (AU; se vareta ou análise de rotina for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar
- Bilirrubina ≤1,5 x limite superior do normal, AST e ALT ≤3,0 x limite superior do normal, ≤5xLSN se houver metástase hepática, fosfatase alcalina ≤6 x limite superior do normal
- Paciente capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo
- Pacientes do sexo feminino e masculino ≥18. As pacientes em idade reprodutiva devem estar dispostas a usar contracepção adequada durante o estudo e por 7 meses após o término do tratamento com ramucirumabe (contracepção apropriada é definida como esterilização cirúrgica (por exemplo, laqueadura bilateral, vasectomia) ou contracepção hormonal (implantável, adesivo, oral ). As mulheres que usam um método de contracepção hormonal devem usar um método de barreira adicional como DIU, preservativo masculino ou feminino com gel espermicida, diafragma, esponja, capuz cervical). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar precisam ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo (não há dados que indiquem uma distribuição especial de gênero. Portanto, os pacientes serão incluídos no estudo independentemente do gênero.)
Critério de exclusão:
- Hipersensibilidade conhecida contra ramucirumab ou TAS102
- Outras contraindicações conhecidas contra ramucirumabe, TAS102 ou outras terapias antiangiogênicas
- Terapia prévia com TAS102
- Eventos adversos graves relacionados ao medicamento no pré-tratamento com medicamentos antiangiogênicos que exigiriam a descontinuação permanente e não permitiriam a reintrodução com a mesma classe de medicamento (ou seja, ramucirumabe), como hipertensão grave não controlável ou eventos tromboembólicos
- Qualquer tratamento antineoplásico incluindo irradiação dentro de 14 dias (42 dias para mitomicina c) antes do início da terapia.
- Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da terapia neste estudo, ou cirurgia de pequeno porte/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo. O paciente tem cirurgia de grande porte planejada ou eletiva a ser realizada durante o estudo clínico.
- Metástase cerebral sintomática
Doença cardiovascular clinicamente significativa
- NYHA>II°, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
- Defeito valvar clinicamente significativo conhecido
- Hipertensão não controlada ou mal controlada (>160 mmHg sistólica ou >100 mmHg diastólica por >4 semanas) apesar do tratamento médico padrão
- Quaisquer eventos tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo
- Histórico de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar sintomática (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à primeira dose da terapia de protocolo
- Infecções ativas clinicamente graves (> grau 2 NCI-CTC versão 4.0)
- Doença inflamatória intestinal crônica
- História de infecção por HIV descontrolada ou hepatite crônica B ou C
- Pacientes com evidência de diátese hemorrágica
- Sangramento gastrointestinal de grau 3-4 dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo
- Receber terapia antiplaquetária crônica, incluindo aspirina (uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido), anti-inflamatórios não esteróides (incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares
- História de perfuração gastrointestinal ou fístula nos últimos 6 meses ou fatores de risco para perfuração
- Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo
- História passada ou atual de outras malignidades não tratadas curativamente e sem evidência de doença por mais de 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e carcinoma in situ do colo do útero ou bexiga, ou câncer de próstata de risco baixo/intermediário (Gleason pontuação ≤7) com níveis normais de PSA
- Qualquer condição que possa comprometer a segurança do paciente e sua adesão ao estudo
- Condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação no estudo
Cirrose em nível de Child-Pugh B (ou pior) ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite.
Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese
- Participação em tratamento em outro estudo clínico ou terapia medicamentosa em investigação no período de 30 dias antes da inclusão e durante o estudo
- Paciente grávida ou amamentando, ou planejando engravidar dentro de 7 meses após o final do tratamento
- Pacientes em uma instituição fechada de acordo com uma autoridade ou decisão judicial (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
- Qualquer outro tratamento antineoplásico concomitante, incluindo irradiação
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço A (ramucirumabe + TAS102)
Os pacientes randomizados para o braço A receberão ramucirumab 8 mg/kg iv durante 60 min em d1+15, q4w e TAS102 35mg/m2 p.o. duas vezes ao dia (BID) d1-5 e 8-12, q4w até progressão ou intolerância ou conclusão de 6 ciclos.
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8 mg/kg iv durante 60 min em d1+15, q4w
35mg/m2 p.o. duas vezes ao dia (BID) d1-5 e d8-12, q4s
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Comparador Ativo: Braço B (apenas TAS102)
Os pacientes randomizados para o braço B receberão TAS102 35mg/m2 p.o. duas vezes ao dia (BID) d1-5 e 8-12, q4w até progressão, intolerância ou conclusão de 6 ciclos.
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35mg/m2 p.o. duas vezes ao dia (BID) d1-5 e d8-12, q4s
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevida geral
Prazo: Até 4 anos
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Sobrevida global de acordo com Kaplan-Meier
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Até 4 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: Até 4 anos
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ORR definido como a proporção de pacientes com remissão completa ou parcial de acordo com RECIST 1.1
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Até 4 anos
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Taxa de controle de doenças (DCR)
Prazo: Até 4 anos
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DCR definida como a proporção de pacientes com remissão completa ou parcial e doença estável de acordo com RECIST 1.1
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Até 4 anos
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 4 anos
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PFS, definido como o tempo desde a inscrição/randomização até a primeira ocorrência de progressão, conforme determinado pelo investigador usando critérios de TC, ou morte por qualquer causa
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Até 4 anos
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Taxa de sobrevida global (OS) em diferentes momentos
Prazo: 6 meses e 1 ano
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Taxa de OS em 6 e 12 meses, definida como pacientes que estão vivos após 6 e 12 meses, respectivamente
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6 meses e 1 ano
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Subgrupo de eficácia (ORR)
Prazo: Até 4 anos
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Eficácia (ORR) em pacientes que desenvolvem neutropenia grau ≥2 (ANC ≤1500/μl) no ciclo 1
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Até 4 anos
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Subgrupo de eficácia (PFS)
Prazo: Até 4 anos
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Eficácia (PFS) em pacientes que desenvolvem neutropenia grau ≥2 (ANC ≤1500/μl) no ciclo 1
|
Até 4 anos
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Subgrupo de eficácia (OS)
Prazo: Até 4 anos
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Eficácia (OS) em pacientes que desenvolvem neutropenia grau ≥2 (ANC ≤1500/μl) no ciclo 1
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Até 4 anos
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Qualidade de vida I (QoL)
Prazo: Até 1 ano
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Qualidade de vida (QoL) medida pelo EORTC-QLQ-C30 no d1 de cada ciclo e no EOT (final do tratamento).
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Até 1 ano
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Qualidade de vida II (QoL)
Prazo: Até 1 ano
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Qualidade de vida (QoL) medida por EQ-5D-5L no d1 de cada ciclo e no EOT.
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Até 1 ano
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Explorativo: taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: Até 4 anos
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ORR de acordo com a expressão gênica, perfis mutacionais, biomarcadores plasmáticos e análise radiológica
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Até 4 anos
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Exploratório: Sobrevida geral (OS)
Prazo: Até 4 anos
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OS de acordo com a expressão gênica, perfis mutacionais, biomarcadores plasmáticos e análise radiológica
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Até 4 anos
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Exploratório: Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 4 anos
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PFS de acordo com a expressão gênica, perfis mutacionais, biomarcadores plasmáticos e análise radiológica
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Até 4 anos
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Salah-Eddin Al-Batran, Prof. Dr., Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH at Krankenhaus Nordwest
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Neoplasias gastrointestinais
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Doenças do cólon
- Doenças Intestinais
- Neoplasias Intestinais
- Doenças retais
- Neoplasias Colorretais
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Ramucirumabe
Outros números de identificação do estudo
- RAMTAS
- 2017-004162-99 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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