Prospektive sekundäre Sklerose Cholangitis (SSCpro)

Sekundär sklerosierende Cholangitis bei kritisch kranken Patienten (SC-CIP) ist eine seltene, schnell fortschreitende, cholestatische Lebererkrankung, die bei Patienten beobachtet wird, die an einer schweren Krankheit leiden und eine Langzeitbehandlung auf einer Intensivstation (ICU) erfordern. Als Risikofaktoren werden invasive Beatmung, Polytrauma, Hypotonie, systemisches Inflammation-Response-Syndrom, Verbrennungen, komplexe Operationen und schwere (Ko-)Morbiditäten wie Adipositas diskutiert. Patienten, die an SC-CIP leiden, haben keine zugrunde liegende Lebererkrankung. Üblicherweise wird eine Langzeitbehandlung auf der Intensivstation als Auslösemechanismus für die Entwicklung dieser Erkrankung beschrieben, obwohl in einem Einzelfall auch eine rasche Entwicklung einer SC-CIP nach einem Aufenthalt von nur neun Tagen auf der Intensivstation beschrieben wird.

Die Pathogenese der SC-CIP ist noch nicht vollständig geklärt: Als Hauptfaktoren werden ischämische Verletzungen des intrahepatischen Gallensystems, Gallengangbildung und rezidivierende Galleninfektionen diskutiert. Die Krankheit führt zu einer fortschreitenden Zerstörung der intra- und extrahepatischen Gallenwege mit der Entwicklung von Strikturen, die zu einer Leberfibrose mit in einigen Fällen raschem Fortschreiten zu einer Zirrhose mit der Notwendigkeit einer Lebertransplantation innerhalb von Monaten führen. Der Goldstandard für die Diagnostik ist die endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP), obwohl die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) als nicht-invasive Alternative in den meisten Fällen zur Diagnose führen kann. Die Prognose ist schlecht und das transplantationsfreie Überleben beträgt durchschnittlich 40 Monate. Die Lebertransplantation ist die einzige kurative Behandlung, die ein hervorragendes Ergebnis und eine Lebensqualität zeigt, die mit anderen Indikationen für eine Lebertransplantation vergleichbar sind.

Die mikrobiologische Analyse der Galle von Patienten mit SC-CIP und primär sklerosierender Cholangitis (PSC) zeigt ein signifikant unterschiedliches mikrobiologisches Profil in diesen beiden Kohorten mit Dominanz arzneimittelresistenter Organismen in der Galle von SC-CIP. Bisher liegen keine Daten zum Darmmikrobiom bei SC-CIP vor. Andere chronische Lebererkrankungen zeigen deutliche Veränderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms mit potenziellem Einfluss auf den Entzündungsprozess bei diesen Lebererkrankungen (nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), alkoholische Lebererkrankung, PSC und Leberzirrhose). Im Allgemeinen wurde eine Abnahme der Diversität, eine höhere Häufigkeit potenziell pathogener Arten und eine geringere Häufigkeit nützlicher Arten beobachtet.

Es wird angenommen, dass Dysbiose die Darmpermeabilität erhöht. Eine erhöhte Darmpermeabilität wird am häufigsten bei Leberzirrhose beobachtet, wurde aber auch bei alkoholinduzierten Verletzungen, NAFLD und Hepatitis-C-vermittelten Leberschäden gefunden. Bei einer gestörten Darmpermeabilität können Bakterien aus dem Darmlumen in extraintestinale Körperteile (Lymphknoten, Blut) verlagert werden und Entzündungsreaktionen auslösen. Genetische Polymorphismen im NOD2-Gen (Nucleotide-binding Oligomerization Domain-Containing Protein 2), ein bekannter Risikofaktor für die bakterielle Translokation, erhöhen die Wahrscheinlichkeit, SC-CIP zu entwickeln.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms bei SC-CIP verändert ist und dass dies mit einer erhöhten Darmpermeabilität und Entzündungsmarkern verbunden ist. Gründe hierfür könnten in Genpolymorphismen liegen, die die bakterielle Translokation oder die Zusammensetzung der Gallensäuren beeinflussen.

Das Ziel dieser Studie ist die prospektive Bewertung der Inzidenz von SC-CIP in einer Kohorte von Patienten mit Risiko für die Entwicklung von SC-CIP (ICU-Behandlung mit der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung oder extrakorporalen Membranoxygenierung >/= 5 Tage) und Studienunterschiede in Zusammensetzung des Darmmikrobioms, Darmpermeabilität, bakterielle Translokation, Entzündung sowie genetische Polymorphismen bei Patienten, die SC-CIP entwickelten, und Patienten mit vergleichbarer Schwere der Erkrankung, die kein SC-CIP entwickelten.