Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab und Pembrolizumab bei rezidivierter/refraktärer Waldenström-Makroglobulinämie (PembroWM)

Einschlusskriterien

1. Patienten ≥18 Jahre alt
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
3. Vorhandensein einer messbaren Erkrankung (definiert als Serum-IgM-Spiegel von > 0,5 g/l) und Erfüllung anderer diagnostischer Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für MW
4. Rezidivierendes oder refraktäres MW, die ≥1 vorherige Therapielinien erhalten haben
5. Ausreichende Nierenfunktion: geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Gleichung

6. Angemessene Leberfunktion, einschließlich:

   • Bilirubin ≤1,5x der oberen Normgrenze (ULN)
   • Aspartat- oder Alanintransferase (AST oder ALT) ≤ 2,5 x ULN

7. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion:

   • Neutrophile ≥0,75 x 109/l
   • Blutplättchen ≥50x109/l
8. Bereit, die Verhütungsanforderungen der Studie zu erfüllen
9. Negativer Serum- oder hochempfindlicher Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)
10. Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien

1. Refraktär gegenüber Rituximab, definiert als Progression bei/innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer auf Rituximab basierenden Behandlung
2. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Männer, die erwarten, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, zu jedem Zeitpunkt ab Beginn der Behandlung bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung von Pembrolizumab
3. Klinisch signifikante Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung, einschließlich instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt, unkontrollierter dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III-IV) und instabiler Arrhythmien, die eine Therapie erfordern, mit Ausnahme von Extrasystolen oder geringfügigen Überleitungsstörungen. Stabiles und kontrolliertes Vorhofflimmern ist kein Ausschluss.
4. Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung in den letzten 6 Monaten
5. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems bei MW
6. Klinisch signifikante aktive Infektion, die eine antibiotische oder antiretrovirale Therapie erfordert (einschließlich Hepatitis B, C oder humanem Immunschwächevirus (HIV))
7. Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, neurologische, zerebrale oder psychiatrische Erkrankungen
8. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden

9. Aktive Autoimmunerkrankung abgesehen von:

   • Typ-I-Diabetes oder Schilddrüsenerkrankung, die mit Medikamenten kontrolliert wird
   • Hauterkrankungen wie Psoriasis, Vitiligo oder Alopezie, die keine systemische Behandlung erfordern
   • Autoimmunthrombozytopenie, vermutlich sekundär zu MW, vorausgesetzt, dass die Thrombozytenzahl die oben angegebenen Kriterien erfüllt, bei Tagesdosen von Kortikosteroiden ≤ 10 mg Prednisolon oder Äquivalent
10. Vorgeschichte einer hämolytischen Anämie (entweder warm oder kalt)
11. Geschichte der Kolitis
12. Geschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis hat
13. Systemische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienregistrierung (außer BTK-Inhibitoren, die bis Zyklus 1, Tag 1 der Studienbehandlung fortgesetzt werden können)
14. einen T-Zell-depletierenden Antikörper (z. Campath) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung
15. Innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
16. Chronische oder andauernde aktive Infektionskrankheit, die eine systemische Behandlung erfordert, wie, aber nicht beschränkt auf, chronische Niereninfektion, chronische Brustinfektion mit Bronchiektasen, Tuberkulose und aktive Hepatitis
17. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit einem nicht vermarkteten Arzneimittel oder einer experimentellen Therapie behandelt wurden (sofern nicht zuvor mit der TMG vereinbart)
18. Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie ein Studienprotokoll nicht einhalten können (z. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischer Störung)
19. Positive Serologie für Hepatitis B, definiert als positiver Test auf HepB-Oberflächenantigen (HBsAg). Hinweis: Patienten, die positiv auf HepB-Core-Antikörper (HBcAb) sind, kommen nur dann für die Studie in Frage, wenn der Test auf HepB-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) negativ ist und die Patienten bereit sind, sich einer monatlichen Überwachung auf HBV-Reaktivierung zu unterziehen
20. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Registrierung der Studie
21. Vorherige Therapie mit einem monoklonalen Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder CTLA4-Antikörper
22. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
23. Diagnose einer früheren Immunschwäche oder Organtransplantation, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, oder einer bekannten HIV- oder erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS)-bedingten Krankheit
24. Aktuelle oder frühere Anwendung einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Ausnahme der folgenden: intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektionen); systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen (<10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent)
25. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Pembrolizumab und/oder Rituximab (oder anderen monoklonalen CD20-Antikörpern)
26. Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (CTIMP)