Studio della sicurezza e dell'efficacia di rituximab e pembrolizumab nella macroglobulinemia di Waldenström recidivante/refrattaria (PembroWM)

Criterio di inclusione

1. Pazienti di età ≥18 anni
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
3. Presenza di malattia misurabile (definita come livello sierico di IgM >0,5 g/L) e che soddisfa altri criteri diagnostici dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per la WM
4. WM recidivante o refrattaria che ha ricevuto ≥1 linee di terapia precedenti
5. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault

6. Adeguata funzionalità epatica, tra cui:

   • Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Aspartato o alanina transferasi (AST o ALT) ≤2,5 x ULN

7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo:

   • Neutrofili ≥0,75x109/L
   • Piastrine ≥50x109/L
8. Disposti a rispettare i requisiti contraccettivi del processo
9. Test di gravidanza su siero o urina altamente sensibile negativo per donne in età fertile (WOCBP)
10. Consenso informato scritto

Criteri di esclusione

1. Refrattaria a rituximab come definita dalla progressione durante/entro 6 mesi dal termine di un regime a base di rituximab
2. Donne in gravidanza o in allattamento, o uomini in attesa di concepire o generare figli in qualsiasi momento dall'inizio del trattamento fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione di pembrolizumab
3. Malattia cardiaca clinicamente significativa entro 6 mesi prima della registrazione, inclusi angina instabile o infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (classe NYHA III-IV) e aritmie instabili che richiedono terapia, ad eccezione di extrasistoli o anomalie di conduzione minori. La fibrillazione atriale stabile e controllata non è un'esclusione.
4. Storia di malattia cerebrovascolare significativa negli ultimi 6 mesi
5. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale della WM
6. Infezione attiva clinicamente significativa che richiede terapia antibiotica o antiretrovirale (inclusa epatite B, C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV))
7. Condizione medica simultanea significativa e incontrollata inclusa, ma non limitata a, malattie renali, epatiche, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, neurologiche, cerebrali o psichiatriche
8. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa

9. Malattia autoimmune attiva oltre a:

   • Diabete di tipo I o malattia della tiroide, controllati con farmaci
   • Condizioni della pelle come psoriasi, vitiligine o alopecia che non richiedono un trattamento sistemico
   • Trombocitopenia autoimmune, ritenuta secondaria alla WM, a condizione che la conta piastrinica soddisfi i criteri sopra specificati, con dosi giornaliere di corticosteroidi ≤10 mg di prednisolone o equivalente
10. Storia precedente di anemia emolitica (calda o fredda)
11. Storia di colite
12. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
13. Terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima della registrazione dello studio (ad eccezione degli inibitori BTK, che possono continuare fino al ciclo 1, giorno 1 del trattamento dello studio)
14. Ha ricevuto un anticorpo che depleta le cellule T (ad es. Campath) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento
15. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento
16. Malattie infettive attive croniche o in corso che richiedono un trattamento sistemico come, ma non limitate a, infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie, tubercolosi ed epatite attiva
17. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi sostanza farmaceutica non in commercio o terapia sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento (salvo previo accordo con il TMG)
18. Pazienti noti o sospettati di non essere in grado di rispettare un protocollo di studio (ad es. a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico)
19. Sierologia positiva per Epatite B definita come test positivo per l'antigene di superficie HepB (HBsAg). Nota: i pazienti che sono positivi agli anticorpi core HepB (HBcAb) saranno eleggibili per lo studio solo se il test dell'acido desossiribonucleico del virus HepB (HBV DNA) è negativo e i pazienti sono disposti a sottoporsi a monitoraggio mensile per la riattivazione dell'HBV
20. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della registrazione dello studio
21. Precedente terapia con un anticorpo monoclonale anti-PD-1, anti-PD-L1 o CTLA4
22. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
23. Diagnosi di precedente immunodeficienza o trapianto d'organo che richiede una terapia immunosoppressiva o HIV noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
24. Uso attuale o precedente di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento, ad eccezione dei seguenti: steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezioni intrarticolari); corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (<10 mg/die di prednisolone o equivalente)
25. Ipersensibilità nota o sospetta ai componenti di pembrolizumab e/o rituximab (o altro anticorpo monoclonale CD20)
26. Partecipazione attuale a qualsiasi altra sperimentazione clinica di un medicinale sperimentale (CTIMP)